정기적인 유익성-위해성 평가 보고(PBRER)에 관한 가이드라인

2014. 4.

의약품정책과

			목 차

1. 서론---------------------------------------------------------------------------------------------5

1.1 배경---------------------------------------------------------------------------------------------------5

1.2 목적---------------------------------------------------------------------------------------------------8

1.3 PBRER의 범위-------------------------------------------------------------------------------------9

1.4 PBRER과 다른 ICH 문서들과의 관계-----------------------------------------------------10

1.5 활용 방법-------------------------------------------------------------------------------------------11

2. 일반 원칙-------------------------------------------------------------------------------------11

2.1 단일 유효 성분에 대한 단일 PBRER-------------------------------------------------------11

2.2 정량의 복합제(Fixed-Dose Combination)에 대한 PBRER----------------------------12

2.3 하나 이상의 회사에서 제조되거나 상품화된 품목-------------------------------------12

2.4 참고 정보-------------------------------------------------------------------------------------------12

2.5 PBRER 항목에서의 상세 수준----------------------------------------------------------------14

2.6 유효성/효과성-------------------------------------------------------------------------------------14

2.7 유익성-위해성 평가------------------------------------------------------------------------------15

2.8 주기성과 PBRER 자료 마감 시점-----------------------------------------------------------15

2.8.1 국제 판매 허가일과 자료 마감 시점---------------------------------------------------15

2.8.2 제출 빈도가 다른 PBRER 운영----------------------------------------------------------16

2.8.3 자료 마감 시점과 PBRER 제출 시점 사이의 시간---------------------------------19

2.9 PBRER의 형식과 설명--------------------------------------------------------------------------19

2.9.1 형식-----------------------------------------------------------------------------------------------19

2.9.2 설명-----------------------------------------------------------------------------------------------20

3. PBRER의 내용 안내----------------------------------------------------------------------21

3.1 서론--------------------------------------------------------------------------------------------------22

3.2 전 세계적인 시판 허가 상황-----------------------------------------------------------------22

3.3 안전성 이유로 인한 보고 기간 동안의 조치--------------------------------------------23

3.4 안전성 정보 참고 문헌의 변경--------------------------------------------------------------24

3.5 추정되는 노출과 사용유형--------------------------------------------------------------------24

3.5.1 임상시험에서 축적된 피험자 노출------------------------------------------------------25

3.5.2 시판경험에서의 축적된 환자 노출과 조사 기간 동안의 환자 노출-----------25

3.6 요약도표의 데이터-------------------------------------------------------------------------------27

3.6.1 참고 정보---------------------------------------------------------------------------------------27

3.6.2 임상시험에서 발생한 중대한 유해사례의 축적된 요약 도표--------------------27

3.6.3 시판 후 정보에서의 축적된 요약 도표와 조사 기간 동안의 요약 도표-----28

3.7 보고 기간 동안 임상시험에서 발견된 중요한 안전성 문제 요약------------------29

3.7.1 완결된 임상시험-------------------------------------------------------------------------------30

3.7.2 진행 중인 임상시험--------------------------------------------------------------------------30

3.7.3 장기간의 후속 연구--------------------------------------------------------------------------31

3.7.4 의약품의 다른 치료적 사용---------------------------------------------------------------31

3.7.5 정해진 조합의 치료요법과 관련된 새로운 안전성 정보--------------------------31

3.8 비중재적 연구(Non-Interventional Studies)로부터의 발견---------------------------31

3.9 다른 임상시험과 출처로부터의 정보-------------------------------------------------------32

3.9.1 다른 임상시험---------------------------------------------------------------------------------32

3.9.2 투약 오류(Medication Errors)------------------------------------------------------------32

3.10 비임상시험 정보--------------------------------------------------------------------------------33

3.11 문헌-------------------------------------------------------------------------------------------------33

3.12 다른 정기적인 보고----------------------------------------------------------------------------33

3.13 통제된 임상시험에서의 유효성 부족-----------------------------------------------------34

3.14 최신 정보-----------------------------------------------------------------------------------------34

3.15 실마리정보의 개괄: 새로운 것, 진행 중인 것, 완료된 것-------------------------34

3.16 실마리정보와 위해성 평가------------------------------------------------------------------36

3.16.1 안전성문제의 요약-------------------------------------------------------------------------37

3.16.2 실마리정보 평가----------------------------------------------------------------------------38

3.16.3 위해성 및 새로운 정보의 평가---------------------------------------------------------39

3.16.4 위해성의 특징 부여------------------------------------------------------------------------40

3.16.5 (적용 가능하다면) 위해성 최소화의 효과성----------------------------------------42

3.17. 유익성 평가--------------------------------------------------------------------------------------42

3.17.1 유효성/효과성 정보의 중요한 기준---------------------------------------------------42

3.17.2 유효성/효과성에서 새롭게 확인된 정보---------------------------------------------42

3.17.3 유익성의 특징 부여------------------------------------------------------------------------43

3.18 허가된 적응증을 위한 통합된 유익성-위해성 분석----------------------------------44

3.18.1 유익성-위해성 내용- 의학적 필요성과 중요한 대안-----------------------------44

3.18.2 유익성-위해성 분석 평가-----------------------------------------------------------------44

3.19 결론과 조치--------------------------------------------------------------------------------------45

3.20 PBRER에 대한 부록---------------------------------------------------------------------------46

4. 부록--------------------------------------------------------------------------------------------46

부록 A 시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고(PSUR)에 관한 가이드라인---48

파트 Ⅰ-----------------------------------------------------------------------------------------------50

파트 Ⅱ-----------------------------------------------------------------------------------------------74

부록 B 용어 정의--------------------------------------------------------------------------------------84

부록 C 요약 도표의 예시---------------------------------------------------------------------------88

부록 D 보고 기간 동안에 진행되었거나 평가 완료된 안전성 실마리정보의 요약

표 예시---------------------------------------------------------------------------------------------------92

부록 E 다른 규제 문서와 공유될 수 있는 PBRER 항목의 목록------------------------94

부록 F PBRER을 준비하는데 사용되었을 정보의 가능한 출처 예시------------------96

부록 G PBRER 항목에 대한 실마리정보와 위해성의 도표화----------------------------97

정기적인 유익성-위해성 평가 보고(PBRER)에 관한 가이드라인

E2C(R2) 제4판. 본 가이드라인은 ICH 합의 3국 가이드라인으로서 2012년 12월 17일에 확정되었다. 본 가이드라인은 ICH 운영위원회 모임에 의해 개발되었고 ICH 과정에 따라 규제당국의 자문을 위해 제시되었으며, 제4판 최종안은 ICH 규제주체 3국인 유럽, 일본 및 미국이 채택하도록 권장되었다.

1. 서론

이 가이드라인에서 설명되는 ‘정기적인 유익성-위해성 평가 보고(Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, 이하 ‘PBRER’이라 한다)‘는 시판 의약품(후속 연구 중인 허가받은 의약품을 포함한다)에 대한 정기적인 유익성-위해성 평가 보고의 일반적인 기준이 되도록 권장하기 위한 것이다.

이 가이드라인은 PBRER의 형식과 내용을 제안하고 PBRER을 준비하고 제출하는데 있어서 고려되어야 하는 쟁점의 개요를 제공한다.

이 가이드라인에서 사용되는 많은 전문 용어들의 정의는 용어(부록 A)에 포함되어 있고 이 가이드라인에서 처음으로 언급되는 용어에는 별표(*)를 표기하였다.

1.1 배경

새로운 의약품의 판매가 허가되면 그 의약품의 안전성과 유효성은 제한된 수의 환자들, 제한된 상태에서의 많은 무작위 시험 연구들로부터 비롯된 정보에 주로 근거하여 입증된다. 종종 높은 위해성을 가진 소그룹 환자들과 수반적 질환(concomitant illness)으로 인해 다른 약의 복용이 요구되는 환자들은 임상시험에서 제외되며 장기 투여시의 정보도 제한되어 있다. 게다가 임상시험에서 유해사례의 증거를 찾기 위해 환자들은 면밀하게 모니터링된다. 임상 진료에서는 모니터링의 강도가 상대적으로 높지 않고 더 다양한 범위의 환자(연령, 합병증, 병용의약품, 유전적 이상)들이 치료받게 되며 임상시험에서 관찰되는 증례들(예를 들어 심각한 간손상) 역시 드물게 발생한다. 이러한 요인들은 의약품의 전주기적인 안전성, 유효성, 효과성 정보가 지속적으로 분석되는 것이 필요하다는 것을 내재하고 있으며, 이러한 지속적인 분석은 중요한 안전성 문제가 발생할 때는 즉시, 그리고 축적된 정보를 총체적으로 평가하기 위해서 정기적으로 이루어져야 할 것이다. 비록 새로운 정보가 주로 안전성과 관련된 것이라도 효과성, 사용의 제한, 대체 치료에 관한 새로운 정보, 치료에 있어서의 해당 의약품 위상 등 많은 다른 측면들은 그 의약품의 유익성-위해성 평가에서 고려되어야 하는 것일 수 있다.

‘유효성, 효과성’의 용어는 표준화된 것은 아니고 몇몇 지역에 걸쳐서 다른 의미를 갖는다(2.6 항목 참조).

ICH 가이드라인 E2C, 즉, ‘시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고(Periodic Safety Update Reports, PSUR, 이하 ‘PSUR’이라 한다)‘에 관한 가이드라인은 규제당국의 정기적인 보고 요구를 조화시키고 허가된 의약품의 전 세계적인 안전성 경험 간격을 일반적인 형식으로 제공하기 위하여 규정되었으며, 1996년에 제4판이 확정되었다. 이러한 PSUR은 현재 환자 노출 상황 하에서 관련된 새로운 안전성 정보에 초점을 두고 있고 이는 의약품의 지속적인 안전한 사용을 최적화하기 위하여 안전성 정보 참고문헌(Reference Safety Information, 이하 ‘RSI'라 한다)*의 변경이 필요한지 결정하기 위한 것이다. 해당 가이드라인은 필요한 설명과 지침, 융통성을 제공하기 위하여 2003년에 개정되었다.

그 이후 의약품 감시 환경(pharmacovigilance environment)은 점차 진화되면서 규제당국에 제출되는 안전성 문서의 범위에서 PSUR의 역할에 대한 재평가가 촉진되었다. 이러한 재평가는 다음의 요인들을 강조하면서, 이 분야의 발전을 고려하였을 때 가이드라인의 유용성(usefulness)을 보다 향상시키기 위하여 해당 가이드라인을 개정하고 재조명하기로 하는 합의를 도출시켰다.

· 식약처에 전자문서로 제출하는 개별 증례 안전성 보고(Individual Case Safety Reports, 이하 ‘ICSR'이라 한다), 자동화된 데이터마이닝 기술, 유익성-위해성 평가에 대한 더 많은 주의를 포함하는 중요한 기술 및 의약품 감시 과학의 진보

· 사전대책강구 및 문서화된 위해성 관리 계획(Risk Management Plan)에 대한 많은 강조

· 중요한 새로운 위해성 정보에 대한 의미 있는 평가가 현재 의약품의 유익성 상황 하에서 착수되어야 한다는 인식의 증가

· 의약품 감시 문서와 관련되는 ICH 가이드라인 내용의 일치

위에서 언급한 것처럼 PSUR의 주요 목적은 허가된 의약품 안전성의 종합적인 상황을 제공하는데 있다. 여기서 제안하는 보고는 의약품의 위해성 평가가 그 의약품의 유익성의 관점에서 고려되었을 때 가장 의미 있다는 인식을 바탕으로 하고 있으며, 특히 위해성의 측정값이 중요하게 변경되었을 때 유익성-위해성의 총체적이고 명백한 평가를 수행함으로써 PSUR보다 의약품의 유익성을 더 많이 고려하는 평가 결과를 제시할 수 있다. 결과적으로 여기서 제안하는 보고의 명칭도 “정기적인 유익성-위해성 평가 보고(PBRER)"이다. 이러한 PBRER은 새로운 정보에 초점을 유지하면서도 해당 의약품과 관련된 축적된 지식도 중시하고 있다.

해당 의약품의 유익성에 대한 공식적인 평가는 PBRER의 새로운 특징이다. 그러나 보고 기간 동안에 안전성이나 유익성-위해성 프로파일이 현저하게 변경되지 않았다면 일반적으로는 유익성에 대한 간단한 논의만으로도 충분하다. 따라서 PBRER의 어떤 부분에서 제공되는 내용의 상세 수준(예를 들어 안전성과 유효성 데이터의 평가, 안전성 실마리정보(safety signals)*의 평가, 유익성-위해성 평가 등)은 해당 의약품에서 알려지거나 새로 나타난 중요한 위해성, 새로 나타나는 중요한 유익성의 증거에 비례되어야 할 것이다.

PBRER의 범위가 안전성 뿐 아니라 유익성도 포함되도록 확장되었기 때문에 보고의 참고 정보 역시 이러한 새로운 요소를 감안하여야 할 것이다. 일반적으로 품목허가를 받은 자(Marketing Authorization Holders, MAH)가 다음과 같은 참고 정보의 출처를 보유하는 것은 비현실적이다.

· 유익성-위해성 평가에 기여하는 모든 매개변수를 포함하는 것(즉, 유익성, 유효성/효과성, 적응증, 안전성 정보)

· 모든 지역에서 일반적인 것

· 모든 상황에 대해 거론하는 것(예를 들어 제네릭, 한 국가에서만 허가된 의약품에 이르기까지)

따라서 이 가이드라인에서는 품목허가를 받은 자가 PBRER의 제출을 위해 가장 적절한 의약품 정보 참고문헌(reference product information)의 선택을 고려할 수 있도록 더욱 실제적인 방법을 제안하고자 한다. 이러한 제안에 따르면 PBRER의 의약품 정보 참고문헌은 ICH E2C에서의 안전성 정보 참고문헌[예를 들어 회사핵심 안전성 정보(Company Core Safety Information, 이하 ‘CCSI'라 한다)*]을 포함하거나 추가적으로 의약품의 허가된 적응증도 포함할 수 있을 것이다. 또한 회사핵심 자료문서(Company Core Data Sheet, 이하 ’CCDS'라 한다)* 또는 품목허가를 받은 자에 의해 제안된 다른 문서도 포함될 수 있다(2.4 항목 참조).

PBRER의 17.1 항목에서 요약된 중요한 기준의 유효성과 효과성 정보는 품목허가를 받은 자가 사용하는 의약품 정보 참고문헌과는 상관없이 유익성 평가의 근거(또는 참고 자료)를 형성할 것이다.

규제당국에 대한 보고의 제출 빈도는 국가 또는 지역의 규제 요구사항에 따르지만 여러 요소들에 의해 달라질 수 있다. 이 가이드라인에서는 서로 다른 지역의 서로 다른 PBRER 제출 빈도를 어떻게 운영할 수 있는지에 대한 권고도 포함하고 있다.

ICH E2C(R1) 가이드라인이 개정된 이유 중 하나는 다양한 규제 문서를 준비하여야 하는 노력의 중복을 피함으로써 효율성을 높이기 위해서였다. 그 결과 이 가이드라인이 개발되었으며, 해당되는 PBRER의 항목, 개발 의약품의 안전성 최신 보고(ICH E2F의 Development Safety Update Report, 이하 ‘DSUR'이라 한다), 그리고 위해성 관리 계획(ICH E2E의 Risk Management Plan, 이하 ’RMP'라 한다)의 안전성 중점검토항목은 내용 측면에서 동일할 수 있다(1.4 항목인 ‘PBRER과 다른 ICH 문서와의 관련성’ 참조).

1.2 목적

PBRER의 주요한 목적은 의약품의 새로운 위해성이나 새로 나타난 위해성 정보의 종합적이고 간결하고 중요한 분석, 그 의약품의 허가된 적응증에서의 유익성을 제시함으로써 해당 의약품의 총체적인 유익성 프로파일을 평가할 수 있도록 하기 위한 것이다. PBRER은 다음에 의해 축적된 정보의 맥락에서 보고 기간 동안 품목허가를 받은 자가 이용할 수 있는, 의약품과 관련된 새로운 정보의 평가를 포함할 수 있다.

· 의약품의 유해성-위해성 프로파일에 영향을 줄 수 있는 새로운 관련 안전성 정보의 요약

· 보고 기간 동안에 이용 가능한 중요하고 새로운 유효성/효과성 정보의 요약

· 보고 기간 동안에 품목허가를 받은 자가 얻은 정보가 의약품의 유해성과 위해성 프로파일에 대해 이전에 알려진 지식과 일치하는지 조사

· 중요하고 새로운 안전성 정보가 발견된 경우 허가된 적응증에 대한 통합된 유익성-위해성 평가를 수행

적절하다면 PBRER에는 해당 의약품의 유익성 프로파일을 최적화하기 위하여 제안되는 조치를 포함할 수도 있다.

긴급한 안전성 정보는 적절한 경로를 통해 보고되어야 한다. 그러나 PBRER은 중요하고 새로운 안전성 정보를 최초로 통지하기 위해 사용되거나 새로운 안전성 문제(safety concerns)*를 발견하는 방법을 제공하기 위해 사용되는 것은 아니다.

1.3 PBRER의 범위

각 PBRER의 주요한 초점은 이용 가능한 정보를 출처로 하여 관련된 새로운 안전성 정보를 평가하는 것에 맞춰져 있다. 이러한 정보 출처는 적절한 유효성/효과성 정보 내에 있는 것으로 세계 어느 국가에서든 처음으로 판매되는 허가일, 즉, 국제 판매 허가일*(International Birth Date, 이하 ‘IBD’라 한다) 또는 어느 국가에서든 개입되는 임상시험 시행 허가를 처음으로 받은 날, 즉, 국제 개발 허가일(Development International Birth Date, 이하 ‘DIBD’라 한다) 이후의 것부터 사용이 가능하다. 보고 기간 동안에 발견된 모든 적절한 새로운 안전성과 유효성/효과성 정보는 PBRER의 적절한 항목에서 논의될 수 있다.

이 가이드라인에서의 ‘승인, 승인된’이라는 용어는 임상시험에서, ‘허가, 허가된’이라는 용어는 판매신청에서 적용된다.

이 가이드라인은 의약품의 유익성-위해성 평가에서 제공된 정보의 범위를 한정하는데 쓰이지 아니한다. 그 경우 PBRER의 제출이 요구되는 국가 또는 지역의 적용가능한 법령을 적용하여야 할 것이다.

이 가이드라인의 목적을 위하여 이용 가능한 정보의 출처로는 의약품에 포함되어 있는 유효 성분이나, 안전성 또는 유익성-위해성 프로파일의 평가와 관련되는 것으로서 품목허가를 받은 자가 합리적으로 접근할 수 있는 의약품에 관한 데이터가 언급된다(부록 E, ‘PBRER을 준비하는데 사용되었을 가능한 정보 출처의 예시’를 참조). 예를 들어 품목허가를 받은 자가 처음 개발한 의약품에 비하여 제네릭 의약품은 이용 가능한 정보가 많지 않을 수 있고 품목허가를 받은 자가 의뢰하지 않은 임상시험인 경우라면 발표된 보고를 통해서만 접근 가능할 수 있다. 반면에 품목허가를 받은 자가 의뢰한 임상시험이라면 품목허가를 받은 자는 의약품의 유해성-위해성 평가에 대한 환자 수준의 데이터에 접근할 수 있을 것이다. 만일 품목허가를 받은 자가 원한다면 PBRER을 준비하는데 사용된 정보의 출처 목록이 보고의 부록으로 제시될 수도 있다.

PBRER은 새로운 정보에 대하여 초점을 유지하는 반면 의약품에 대한 축적된 지식도 포함하는 것이 권장된다. 즉, 종합적인 안전성 평가와 통합된 유익성-위해성 평가가 축적된 정보로서 고려되어야 할 것이다. 임상시험 단계에 있는 의약품은 빈번하게 시판 허가로 이어지기 때문에 시판 후 조사, 허가되지 않은 적응증이나 환자군에 대하여 임상시험으로부터 얻은 관련 정보들 역시 PBRER에 포함될 수 있다. 마찬가지로 의약품 안전성에 관한 지식은 허가된 적응증 이외에 의약품 사용과 관련된 데이터의 평가로부터 유래된 것이기 때문에 만일 관련이 있거나 적절하다면 그러한 지식은 위해성 평가에 반영되어야 할 것이다.

1.4 PBRER과 다른 ICH 문서들과의 관계

현재, 몇몇 국가 및 지역에서는 국가 또는 지역적인 요구사항을 실행하기 위하여 허가 이후에 독립된 유형의 정기적인 보고 제출을 인정하고 있다. 허가된 의약품에 대한 정기적인 안전성 보고인 PSUR(ICH 가이드라인 E2C(R1)), 임상 단계에 있는 의약품 안전성에 대한 정기적인 보고인 DSUR(ICH 가이드라인 E2F), ICH E2E 가이드라인의 구성 요소인 안전성 중점검토항목은 판매 신청 시 또는 의약품 감시 활동 계획을 돕기 위한 PSUR 제출 시에 제출될 수 있다. 이러한 문서들이 각각 서로 다른 규제 목적과 주기성을 갖고 있고 한 규제당국 내에서도 서로 다른 부서에서 검토되어질 수 있기 때문에 각각의 문서들은 독립하여 조작 가능한 종합적인 문서로서 완결될 필요가 있다. 그럼에도 품목허가를 받은 자에 의해 만들어지는 문서인 DSUR, PSUR과 안전성 중점검토항목의 내용 간에는 중복과 불일치가 발생할 수 있다.

측정 기준 접근법

이 가이드라인의 목적은 하나 이상의 보고에서 일반적인 각각의 항목 사용을 촉진함으로써 유연성을 용이하게 하는 것이다. -이러한 ‘측정 기준’은 서로 다른 규제당국에서 서로 다른 목적으로 사용될 수 있다- 따라서 PBRER은 몇몇 항목의 내용이 측정 기준에 접근하기 위한 기반으로서 다른 문서의 항목으로도 사용되는 방법으로 발전되어 왔다. 예를 들어 만일 의약품 DSUR의 DIBD가 같은 의약품의 ICH E2F에서 제안된 것처럼 PBRER의 IBD에 맞춰 조절되고 그 자료 마감 시점(Data Lock Points, 이하 ‘DLP'라 한다)이 동일한 경우, 즉, IBD에 기반한 각각의 보고 간격이 1년인 경우에는 DSUR의 많은 항목 내용이 PBRER에서도 쓰일 수 있을 것이다.

이 가이드라인의 부록 D에서는 적절한 경우에 DSUR(ICH E2F) 또는 RMP(ICH E2E)의 안전성 중점검토항목과 공유될 수 있는 PBRER 항목들을 목록화하였다.

측정 기준의 접근법으로서 PBRER, DSUR, 안전성 중점검토항목에 걸쳐 일반적인 항목을 사용하는 것은 많은 이점이 있다.

· 다양한 규제 문서에서 측정 기준의 유용성을 최대화시킴

· PBRER, DSUR, 안전성 중점검토항목에 걸쳐서 일관성을 촉진시킴

· 불필요한 노력의 중복을 방지함

· 품목허가를 받은 자가 이러한 문서들을 준비하는데 있어서 효율성이 향상될 것으로 기대됨

· 예를 들어 PBRER이 서로 다른 시간 간격을 가지고 다양한 규제당국에 제출되어야 하는 경우 존재하는 항목(측정 기준)의 유연한 활용이 용이하도록 함

비록 현재 ICH E2C(R2) 가이드라인에서는 다뤄지지 않고 있지만, 다양한 문서에서 활용 가능한 일반 항목을 바탕으로 하여 측정 기준의 접근법을 제안하는 것은 궁극적으로 앞으로의 규제 제출에서 전자적인 측정 기준의 개발을 용이하게 할 수 있을 것이다.

1.5 활용 방법

이 가이드라인은 법적으로 규제되거나 강제되는 것이 아니다. 다만 시판 의약품의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 정기적인 유익성-위해성 평가 보고 체계를 구축하기 위하여 시행을 권장하고자 하며, 특히 이 가이드라인 부록 A(시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고(PSUR)에 관한 가이드라인)의 시행을 우선적으로 권장하고자 한다. 향후 개정될 약사법령에 따라 이행이 요구되는 사항 이외에도 추가로 의약품의 유익성-위해성 평가를 정기적으로 보고하고자 하는 경우에는 이 가이드라인을 활용할 수 있을 것이다.

2. 일반 원칙

2.1 단일 유효 성분에 대한 단일 PBRER

PBRER은 단일한 자료 마감 시점과 함께 유효 성분에 대한 모든 허가된 적응증, 투여 형태, 치료 요법에 관한 정보를 제시할 것이 권장된다. 상황에 따라서는 PBRER의 관련 항목 내에서 적응증, 투여 형태, 복용 요법 또는 환자군(어린이 vs. 성인)에 따른 데이터를 제시하는 것이 적절할 것이다. 예외적인 경우, 예를 들어 서로 다른 적응증에서 전신과 국소 투여를 위한 2가지 제형으로 사용되는 하나의 활성 성분이 있는 경우에는 각각 독립적인 PBRER을 제출하는 것이 적합할 수 있다. 이런 경우 식약처는 바람직하게는 허가 시점에서 그들과 합의하여 이에 대해 통지받도록 할 수 있다.

이 가이드라인에서의 ‘식약처’는 ‘식품의약품안전처’와 식품의약품안전처 산하의 ‘한국의약품안전관리원’을 모두 포함한다.

2.2 정량의 복합제(Fixed-Dose Combination)에 대한 PBRER

물질의 복합제는 각각 판매되기도 하고 정량의 복합제는 상황에 따라 독립적인 PBRER로 보고되거나 독립적인 물질의 보고에서 별도의 설명으로 포함될 수 있다. 관련된 PBRER을 목록화하는 것이 중요하게 고려될 것이다.

2.3 하나 이상의 회사에서 제조되거나 상품화된 품목

각각의 품목허가를 받은 자는 그들의 의약품을 위해 PBRER을 제출할 것이 권장된다.

회사들이 계약관계에 있을 때(예를 들어 특허권자-특허권 실시권자) PBRER의 준비와 제출에 대한 각각의 책임에 대해서는 문서상으로 명확하고 구체적으로 동의를 받아야 할 수 있다.

만일 파트너 회사로부터 받은 데이터가 안전성, 유익성, 유익성-위해성 분석, 회사의 의약품 정보 보고에 의미 있는 영향을 미칠 수 있다면 이러한 데이터도 PBRER에 포함되어 논의될 수 있다.

2.4 참고 정보

PBRER의 목적은 보고 기간 동안에 얻은 정보가 의약품의 유익성과 위해성 프로파일에 관한 이전의 지식과 일치하는지 평가하고 의약품 정보 참고문헌에 변경이 있어야 하는지 설명하기 위한 것이다. 만일 여러 지역에 걸쳐서 적용될 수 있는 하나의 참고 정보 출처가 있다면 유해성-위해성 평가의 실제적이고 효율적이며 지속적인 접근이 용이해질 수 있고 PBRER은 모든 국가 또는 지역에서 인정되는 고유한 보고가 될 수 있다.

PBRER의 의약품 정보 참고문헌은 ‘중요한 안전성’과 ‘허가된 적응증’ 항목을 포함하는 것이 권장된다. PBRER의 평가 항목 지표를 통한 유익성과 유익성-위해성의 평가를 용이하게 하기 위하여 의약품 정보 참고문헌에서는 국가 또는 지역에서 허가된 모든 적응증을 목록화할 수 있다. 이러한 지표들은 다른 국가 또는 지역에서도 적용할 수 있을 것이다. 그러나 PBRER이 제출되는 국가 또는 지역 중 어떤 지역에 추가적으로 허가된 적응증이 있는 경우 이러한 지표들은 품목허가를 받은 자에게 가장 적합하도록 의약품 정보 참고문헌에 추가되거나 또는 지역의 부록으로 다루어질 수 있다. 이 때 유익성 평가는 PBRER의 17.1 항목에서 요약된 ‘유효성/효과성 정보의 중요한 기준’에 기반하여야 할 것이다.

품목허가를 받은 자가 PBRER을 위한 가장 적절한 의약품 정보 참고문헌을 선택하기 위해서는 다음의 가능한 대안이 고려될 수 있다.

· 회사핵심 자료문서(CCDS)

ICH E2C(R1)의 권고에 따라 품목허가를 받은 자가 안전성, 적응증, 복용방법, 약물학적 정보, 의약품과 관련된 다른 정보 및 관련된 항목들을 포함하는 그들 고유의 CCDS를 준비하는 것은 일반적인 관례가 되었다. CCDS 내에서 중요 안전성 정보를 포함하는 것이 CCSI이다. 품목허가를 받은 자의 실제적인 대안은 가장 최신의 CCDS를, 요컨대 보고 기간의 말미에 유익성이 평가된 주요한 허가된 적응증 뿐만 아니라 PBRER의 위해성 항목 모두에 대한 의약품 정보 참고문헌으로서 사용하는 것이 될 수 있다.

만일 의약품의 CCDS가 허가된 적응증에 관한 정보를 포함하지 않는 경우, 품목허가를 받은 자는 허가된 적응증에 대한 참고 정보로서 PBRER에서 어떤 문서를 사용할지 명확하게 구체화시켜야 할 것이다.

· 의약품 정보 참고문헌의 다른 대안

예를 들어 의약품이 한 국가 또는 지역에서만 허가되어 의약품의 CCDS나 CCSI가 없는 경우이거나 여러 해 동안 시장에서 확립된 경우 또는 제네릭 의약품인 경우, 품목허가를 받은 자는 사용된 참고 정보를 명확하게 구체화시켜야 할 것이다. 여기에는 적절한 미국의 첨부문서(USPI)와 같은 국가 또는 지역적인 의약품 정보, 유럽의 의약품 특징 요약(SmPC) 또는 일본의 첨부문서가 포함될 수 있다. 유익성 평가는 PBRER의 17.1 항목에서 요약된 ‘유효성/효과성 정보의 중요한 기준’에 기반하여야 할 것이다.

허가된 적응증의 참고 정보가 RSI와 분리된 문서인 경우에는 DLP에서의 최신 버전 PBRER이 부록 1에 포함될 수 있다.

품목허가를 받은 자는 보고 기간 내내 새로운 안전성 정보가 생길 때마다 의약품 정보 참고문헌/RSI의 개정이 필요한지 지속적으로 평가하여야 할 것이다. 보고 기간 동안에 변경된 중요한 의약품 정보 참고문헌/RSI는 PBRER의 4 항목인 ‘RSI의 변경’에서 설명되어야 하고 다음을 포함할 것이 권장된다.

· RSI 항목에서 금기, 경고/주의의 변경

· 약물유해반응(ADR)과 상호작용의 추가

· 과다 복용시의 사용에 대한 중요한 새로운 정보 추가

· 안전성 문제 혹은 유효성 부족 문제로 적응증 또는 다른 제한을 삭제

DLP 이후, 그러나 PBRER을 제출하기 전에 변경된 RSI의 중요한 변경은 가능하다면 보고의 14 항목인 ‘최신 정보’에 포함되어야 할 것이다.

만일 적용가능한 지역적 요구에 의해 규정되었다면 품목허가를 받은 자는 국가 또는 지역적으로 허가된 의약품의 정보에 대하여 완료되었거나 진행 중이거나 제안된 변경 정보를 지역적인 부록에서 제공할 수 있다.

2.5 PBRER 항목에서의 상세 수준

특정 PBRER 항목에서의 상세 수준은 의약품의 알려진 또는 새롭게 나타나는 중요한 유해성과 위해성에 의존한다. 이러한 원칙은 안전성 데이터, 유효성/효과성 데이터, 안전성 실마리정보, 유익성-위해성의 평가가 있는 PBRER의 항목에서 적용가능하다. 따라서 그러한 PBRER 항목에서 제공되는 정보의 범위는 독립적인 PBRER 간에도 다양할 것이다.

예를 들어 중요하고 새로운 안전성 정보가 있으면 유익성-위해성의 확고한 분석을 용이하게 하기 위해서 해당 정보에 대한 상세한 설명과 함께 관련된 유익성 정보가 포함되는 것이 권장된다. 반대로 보고 기간 동안에 약간 중요하고 새로운 안전성 정보가 이용 가능할 때는 유익성 정보의 기초적이고 간결한 요약이면 충분하다. 이 경우 유익성-위해성 평가는 주로 업데이트된 보고 기간에서의 안전성 데이터 평가로 구성된다.

2.6 유효성/효과성

이 가이드라인의 목적을 위해서는 임상시험 및 일상적인 의료기관에서의 유익성 증거가 보고되는 것이 권장된다. 지역 간의 용어가 일치하지 않기 때문에 이 가이드라인에서는 임상시험과 일반적인 의료기관으로부터 얻은 정보가 모두 PBRER 내에 포함되는 유익성의 정보 범위에 속한다는 것을 명확히 하기 위하여 “유효성/효과성” 용어를 사용하고자 한다. 몇몇 지역에서는 ‘효과성’이 일반적인 의료기관에서의 사용을 암시하는 반면에 ‘유효성’은 제한된 임상시험으로부터의 유익성의 증거로서 언급된다. 반대로 다른 지역에서는 이러한 구분이 이루어지지 않는다.

2.7 유익성-위해성 평가

의약품의 시판이 허가되면 허가된 의약품의 정보에 따라 사용되었을 때 그 의약품의 유익성이 위해성보다 크다는 결론에 이르게 된다. 시판되는 동안 의약품에 대한 새로운 정보가 발생하였을 때 유익성이 지속적으로 위해성보다 큰지, 그리고 위해성 최소화 활동, 예를 들어 라벨의 변경, 약사와의 의사소통이나 기타 다른 방법 등 유익성-위해성의 균형을 향상시킬 수 있는 조치가 필요한지 고려하기 위하여 ‘유익성-위해성 평가’를 실행할 것이 권장된다.

2.8 주기성과 PBRER 자료 마감 시점

2.8.1 국제 판매 허가일과 자료 마감 시점

각각의 의약품은 IBD, 즉, ‘유효 성분을 가진 의약품의 첫 번째 시판 허가일로서 전 세계 어느 국가의 어느 회사에게 부여한 날짜’를 보유하여야 한다. 보고가 투여 형태, 제형, 또는 사용(적응증, 투여 경로, 환자군)에 관한 정보를 보유하고 있을 때 어느 다양한 규제당국에서의 첫 번째 시판 허가일은 IBD로 간주되어야 하고 PBRER의 목적을 위하여 DLP를 결정하여야 할 것이다. DLP는 PBRER에 포함되는 자료의 마감일로 지정된 날짜이다. 비록 PBRER이 일반적인 IBD에 기초한 DLP와 조화를 이루어 준비되었다고 하더라도 동일한 최신의 안전성과 유익성-위해성은 서로 다른 규제당국에 의해 전 세계적으로 검토될 수 있다.

정량의 복합제에서 독립된 PBRER이 준비되었을 때(2.2 항목 참조) 그 PBRER의 DLP는 어느 한 유효 성분 중 가장 빠른 IBD이거나 정량의 복합제의 전 세계적인 첫 번째 시판 허가일 중 하나에 근거할 수 있다.

의약품의 임상 단계 이후에 시판 허가가 바로 이루어질 때 의뢰자(Sponsor)/품목허가를 받은 자가 원한다면 DSUR 보고 간격의 시작은 IBD에 기반한 주기와 일치시킴으로써 DSUR과 PBRER 모두 같은 DLP를 사용하여 동시에 준비되도록 할 수 있다. 이러한 접근 방법은 DSUR과 PBRER이 모두 매년 제출될 때, 두 보고에서 제안된 일반적인 항목/측정 기준의 사용을 용이하게 할 것이다(부록 D 참조).

2.8.2 제출 빈도가 다른 PBRER 운영

PBRER 제출의 필요성과 규제당국으로의 보고 제출 빈도는 국가 또는 지역적인 규제 요구의 대상이 되며 이들은 보통 허가 일자, 해당 의약품이 시판된 기간, 의약품의 유익성-위해성 프로파일의 지식 범위와 같은 몇몇 인자들에 의존한다. PBRER 형식과 내용은 6개월 또는 그 이상의 보고 기간을 포함하는 정기적인 보고에 적용될 수 있다. 일단 의약품이 몇 년간 시판되었다면 국가 또는 지역적인 규제는 제출 빈도를 더 긴 시간 간격, 예를 들어 확립되고 수용 가능한 프로파일을 가졌거나 또는 위해성이 낮다고 생각되는 의약품에 대해서는 1년 이상의 기간으로 확장하는 것을 허용할 수 있다. 그러나 다른 지역에서는 더 빈번한 PBRER이 계속 요구될 수 있다. 그 결과 품목허가를 받은 자는 다음의 상황에 직면할 수 있다.

· PBRER의 제출은 서로 다른 지역 간에 동시에 6개월, 1년 또는 그보다 적은 빈도로 요구될 수 있다.

· 임상적인 사용에 대한 중요한 추가 또는 변경이 있는 경우 허가(예를 들어 새로운 적응증이나 새로운 환자군)된 이후에 보고 빈도가 달라질 수 있다. 이 경우, 이전에 PBRER 제출 빈도가 줄어든 기존 의약품에서도 그 보고 빈도가 늘어날 수 있다.

· 임시 PBRER이 식약처에 의해 요구될 수 있다(이 가이드라인의 2.8.2.1 항목 참조)

보고에 포함되는 독립적인 간격 기간:

· 각각의 PBRER은 독립적이고 품목허가를 받은 자가 현재 이용 가능한 새롭고 축적된 정보를 반영할 것이 권장된다.

· 식약처는 PBRER을 위한 DLP를 결정하기 위하여 일반적으로 IBD의 사용을 허용할 것이다. 국가 또는 지역적인 요구사항이 이와 다른 곳에서는 품목허가를 받은 자가 해당 규제당국과 논의할 수 있다. 각각의 의약품마다 단일한 IBD와 DLP를 사용하는 것은 PBRER의 준비에 관여되는 부담을 경감시키기 위해서 중요하며, 이는 의약품에 대한 전 세계적인 단일 요약본을 준비하여 서로 다른 규제당국에 제출하기 위한 PBRER의 원래 목적과도 부합한다.

· 새롭게 허가된 의약품의 경우, 많은 지역에서 적어도 허가 이후 2년 동안은 6개월마다의 주기성이 적용된다.

· 일반적/규칙적으로 제출되는 PBRER의 경우 그 보고는 6개월 간격 또는 그의 배수 기간마다 축적된 데이터에 근거하여야 한다.

· 보고 기간 동안의 정보를 제공하는 항목은 각각의 PBRER에서 업데이트되어야 하고, 이전의 PBRER에서 사용된 내용은 다시 검토되거나 가장 마지막 PBRER 준비 이후에 새로운 정보가 발생하지 않은 항목은 적절하게 재사용될 수 있다. 검토 이후에는 내용이 현재 최신 정보로 남아 있는 경우에 축적된 데이터의 평가를 제공하는 항목의 업데이트가 필요할지 여부가 결정될 수 있을 것이다(그림 1 참조).

· 품목허가를 받은 자가 다양한 규제당국에 대해 6개월 또는 1년마다 PBRER을 준비하는 경우에 6개월마다 PBRER을 요청하는 규제당국은 12개월 간격의 데이터를 포함하는 PBRER을 수용할 수도 있다(그림 2 참조). 품목허가를 받은 자는 관련된 규제 기관과 함께 이러한 접근 방법의 허용에 대하여 논의하여야 할 것이다.

그림 1. 다양한 보고 기간을 가지지만 같은 DLP에 근거한 PBRER의 제출

음영 부분은 데이터 조사 기간을 의미한다.

모든 보고에서 축적된 데이터는 IBD/DIBD**로부터의 모든 데이터를 반영한다.

6개월

12개월

더 긴 기간

*다른 지역에서 진행 중인 임시적인 PBRER- 요구에 따라 조사기간이 특정됨

다른 지역에서 준비되지 않는 임시적인 PBRER

IBD

DLP

축적된 데이터는 동일

0                    1                     2                    3

A 지역

B 지역

C 지역

D 지역

E 지역

시간(년)

* 적절하게 가장 최근 축적된 기간과 조사 기간에서의 데이터를 업데이트 할 것

** 중대한 유해 사례와 임상시험 노출 데이터만의 축적된 임상시험 요약표

그림 2. 6개월과 1년 주기의 PBRER 제출

A

B                                 D

C

6개월 주기 PBRER

1년 주기 PBRER

0              6               12             18              24

개월:

지역 1은 6개월 주기의 PBRER을 요구하고 PBRER A, B, C와 D를 제출받음. (지역 규제당국과 합의하였다고 가정함)

지역 2는 1년 주기의 PBRER을 요구하고 PBRER B와 D를 제출받음.

2.8.2.1 임시(Ad hoc) PBRER

임시 PBRER은 일반적인 보고 요구 외에 제출하는 보고이며 몇몇 규제당국에 의해 요구될 수 있다. 임시 PBRER이 요구되고 PBRER이 몇 해 동안 준비되지 않은 곳에서는 품목허가를 받은 자가 완전히 새로운 보고를 준비하여야 할 수도 있다.

2.8.3 자료 마감 시점과 PBRER 제출 시점 사이의 시간

PBRER의 범위가 확장된 결과 DLP와 PBRER 제출시점 사이의 간격은 다음과 같을 것이 권장된다.

· 해당 PBRER이 포함하는 조사 기간이 6개월 또는 1년인 경우: 70일 이내

· 해당 PBRER이 포함하는 조사 기간이 1년을 초과할 경우: 90일 이내

· 임시 PBRER：임시 PBRER에서 구체적으로 요구하지 않은 경우, 90일

DLP는 DLP와 보고 제출시점 사이의 간격이 70일 또는 90일이 되는 날짜이다. 국가 또는 지역적인 요구가 위와 다른 곳에서는 품목허가를 받은 자가 해당 규제당국과 적절한 제출 시기를 논의할 수 있다.

2.9 PBRER의 형식과 설명

2.9.1 형식

내용 표, 항목의 번호, 각 항목의 내용과 같이 권고되는 PBRER의 형식과 내용은 아래에 약술하였다.

ICH E2C(R2) 가이드라인의 전체 형식은 모든 PBRER에서 사용될 것이 권장된다. 이용 가능한 관련 정보가 없거나 PBRER 항목을 적용할 수 없을 때는 따로 언급되어야 할 것이다. 특정 PBRER의 항목은 다른 규제 보고, 예를 들면 ICH 가이드라인 E2E와 E2F의 문서와 그 내용을 공유할 수 있다. 그러한 규제적인 필요성에 용이하게 대처하고 내용의 유용성을 최대화시키며 내용의 중복을 막기 위하여 품목허가를 받은 자는 PBRER의 측정 기준 접근방법(즉, 항목들이 각각 분리되어 독립적으로 제출되거나 다른 문서들과 결합하여)을 이용할 수 있을 것이다.

2.9.2 설명

항목의 번호가 포함된 PBRER의 권고된 내용 표는 아래와 같다.

제목 페이지

개요

내용 표

1. 서론

2. 전 세계적인 시판 허가 상황

3. 안전성 이유로 인한 보고 기간 동안의 조치

4. 안전성 정보 참고 문헌의 변경

5. 추정되는 노출과 사용유형

5.1 임상시험에서 축적된 피험자 노출

5.2 시판경험에서의 축적된 환자 노출과 조사 기간 동안의 환자 노출

6. 요약도표의 데이터

6.1 참고 정보

6.2 임상시험에서 발생한 중대한 유해사례의 축적된 요약 도표

6.3 시판 후 정보에서의 축적된 요약 도표와 조사 기간 동안의 요약 도표

7. 보고 간격 동안 임상시험에서 발견된 중요한 안전성 문제의 요약

7.1 완결된 임상시험

7.2 진행 중인 임상시험

7.3 장기간의 후속 연구

7.4 의약품의 다른 치료적 사용

7.5 정해진 조합의 치료요법과 관련된 새로운 안전성 정보

8. 비중재적 연구(Non-Interventional Studies)로부터의 발견

9. 다른 임상시험과 출처로부터의 정보

10. 비임상시험 정보

11. 문헌

12. 다른 정기적인 보고

13. 통제된 임상시험에서의 유효성 부족

14. 최신 정보

15. 실마리정보의 개괄: 새로운 것, 진행 중인 것, 완료된 것

16. 실마리정보와 위해성 평가

16.1 안전성문제의 요약

16.2 실마리정보 평가

16.3 위해성 및 새로운 정보의 평가

16.4 위해성의 특징 부여

16.5 (적용 가능하다면) 위해성 최소화의 효과성

17. 유익성 평가

17.1 유효성/효과성 정보의 중요한 기준

17.2 유효성/효과성에서 새롭게 확인된 정보

17.3 유익성의 특징 부여

18. 허가된 적응증을 위한 통합된 유익성-위해성 분석

18.1 유익성-위해성 내용- 의학적 필요성과 중요한 대안

18.2 유익성-위해성 분석 평가

19. 결론과 조치

20. 부록

3. PBRER의 내용 안내

모든 항목이 완결되어야 하고 이용가능한 정보가 없는 경우에는 이에 대해 언급하는 것이 권장된다. 본 가이드라인의 "3.N" 항목은 PBRER의 "N" 항목 내용에 대하여 안내하는 것이다. 예를 들어 본 가이드라인의 3.6.1 항목에서 설명되는 “참고 정보”는 PBRER의 6.1 항목과 상응한다.

제목 페이지

PBRER의 제목 페이지는 다음의 정보를 포함할 것이 권장된다.

· 보고 날짜

· 의약품

· IBD

· 보고 기간

· 품목허가를 받은 자의 이름 및 주소

· PBRER에 포함되는 정보의 기밀성에 대한 언급

개요

이 항목은 보고에 포함된 가장 중요한 정보를 간결하게 요약한다. 다음의 정보들은 개요에서 포함될 것이 권장된다.

· 서론

· 보고 기간

· 의약품- 조치 상태, 치료적 분류, 적응증, 투여 경로, 투여 방법, 제형

· 임상시험 피험자에서 추정되는 축적된 노출: 허가 이후에 축적된 노출과 조사 기간 동안에서의 노출

· 의약품이 허가된 국가들의 수

· 종합적인 유익성-위해성 평가의 요약(PBRER의 항목 18.2에 근거함)

· 안전성 문제로 인해 이행한 조치 또는 제안된 조치(예를 들어 참고 의약품 정보 및 다른 위해성 최소화 활동의 중요한 변경)

· 결론

3.1 서론

PBRER의 1 항목은 다음을 포함하는 것이 권장된다.

· IBD

· 보고 기간

· 의약품- 조치 상태, 치료적 분류, 투여 경로, 투여 방법, 제형

· 허가된 적응증과 환자군에 대한 간략한 설명

· PBRER에 포함되지 않은 의약품 정보에 대한 간략한 설명

· 해당된다면 하나의 의약품에 대하여 복수의 PBRER을 제출하는 근거

3.2 전 세계적인 시판 허가 상황

PBRER의 2 항목에서는 가능하다면 첫 번째 시판 허가, 적응증, 허가된 투여, 어디서 허가되었는지 등을 포함하는 간략한 설명의 개요를 제공하는 것이 권장된다.

3.3 안전성 이유로 인한 보고 기간 동안의 조치

PBRER의 3 항목에서는 보고 기간 동안 안전성과 관련되어 이행된 중요한 조치에 대한 설명과 연구 사용 및 품목허가를 받은 자, 임상시험의 의뢰자(sponsor), 규제당국, 데이터 모니터링 위원회 또는 윤리 위원회에 의한 시판 경험 중 하나와 관련되어 이행된 중요한 조치에 대한 설명을 포함하는 것이 권장된다.

· 허가된 의약품의 유익성-위해성 프로파일에 대한 중요한 영향

· 특정한 임상시험 또는 종합적인 임상 개발 프로그램의 수행에 대한 영향

적절한 경우에는 각각의 조치가 이행된 이유(만일 알고 있다면)와 추가적인 관련 정보를 제시하여야 할 것이다. 기존 조치와 관련된 업데이트는 이 항목에서 요약되는 것이 권장된다. 안전성 이유로 인한 중요한 조치의 예로서 다음을 포함할 수 있다.

시험 의약품(investigational drug)*과 관련된 조치

· 윤리적 또는 안전성의 이유로 임상시험 허가 거절

· 안전성 문제를 발견했거나 유효성이 부족하여 일부나 전체의 임상시험 정지 또는 진행 중인 임상시험*(ongoing clinical trial)의 조기 종료

‘일부 정지’란 몇몇 조치를 포함할 수 있다(예를 들어 단일 용량 시험은 계속하나 반복된 용량 시험은 정지하는 것; 한 적응증에 대한 시험은 정지하나 다른 적응증에 대한 시험은 계속하는 것; 특정 투여 요법은 정지하나 다른 투여 요법은 계속하는 것)

· 시험 의약품 또는 대조 의약품의 회수

· 시판 신청에 대한 자발적인 취하를 포함하여 시험된 적응증에 대한 시판 허가 취득 실패

· 다음을 포함하는 위해성 관리 활동

: 안전성 또는 유효성 우려 때문에 프로토콜 변경(예를 들어 투여 변경, 연구 포함/제외 기준의 변경, 피험자 모니터링의 강화, 시험 기간의 제한)

: 연구에서 환자군 또는 적응증의 제한

: 안전성 우려와 관련된 알려진 동의 문서의 변경

: 제형의 변경

: 식약처가 추가로 요구하는, 안전성과 특별히 관련된 보고

: 조사자나 의료전문인에게 연락 배포

: 안전성 우려를 언급하는 새로운 연구 계획

시판된 의약품과 관련된 조치

· 시판 허가 갱신의 취득 또는 적용 실패

· 시판 허가 취소 또는 정지

· 품목허가를 받은 자에 의한 공급 중단

· 다음을 포함하는 위해성 관리 활동

: 유통에서의 중요한 제한 또는 다른 위해성 최소화 방법의 소개

: 사용 제한과 치료된 환자군을 포함한 개발 프로그램에 영향을 미칠 수 있는 첨부문서에서 안전성에 관련된 중요한 변경

: 의료전문인과의 의사 소통

: 규제기관이 요구한 새로운 시판 후 연구

3.4 안전성 정보 참고 문헌의 변경

PBRER의 4 항목에서는 보고 기간 동안 안전성 정보 참고 문헌에서의 중요한 변경을 목록화하는 것이 권장된다. 그러한 변경에는 금기, 경고, 주의, 약물유해반응(ADR), 과다투여, 상호작용, 진행 중이거나 완료된 임상시험(completed clinical trials)*에서의 중요한 발견, 중요한 비임상적인 발견(예를 들어 발암성 연구)과 관련된 정보가 포함될 수 있으며 이와 관련된 특정 정보는 PBRER의 적당한 항목에서 제시될 수 있다.

현행 PBRER의 DLP에서 참고 문서의 정리된 버전은 부록 1에 포함될 수 있다. 참고 정보의 변경된 버전은 요구되지 않는다.

3.5 추정되는 노출과 사용유형

PBRER의 5.1과 5.2 항목에서는 의약품에 노출된 환자군의 크기와 본질을 추정하여 제시할 것이 권장된다. PBRER의 5.1 항목에서는 임상시험에서 축적된 노출의 정보를 제공하고 5.2 항목에서는 시판 환경에서 축적된 환자 노출과 조사 기간 동안의 환자 노출을 제시할 수 있다. 피험자/환자 노출을 추정하는 방법 및 그 한계에 대한 간략한 설명도 제공되어야 할 것이다. 동일한 의약품에 대해서는 PBRER 간에 일관된 환자 노출 측정 방법을 사용할 것이 권장된다. 만일 방법을 변경시키는 것이 적절하다면, 그 변경을 소개하는 PBRER에서 방법과 측정이 모두 제시되어야 할 것이다.

3.5.1 임상시험에서 축적된 피험자 노출

PBRER의 5.1 항목에서는 다음의 정보를 포함할 것이 권장되며 만일 가능하다면 표 모양의 형식으로 제시되어야 할 것이다.

· DIBD부터 시험 의약품, 위약(placebo), 활성 대조 의약품(active comparator)으로 진행 중이거나 완료된 임상시험으로부터 축적된 피험자의 수. 오래된 의약품, 정확한 데이터는 이용 가능하지 못할 것으로 생각된다.

· 가능하다면 임상시험에서 축적된 환자 노출을 더욱 상세하게 제시할 것이 권장된다(예를 들어 전체 개발 프로그램에서 연령, 성별, 인종/민족의 소그룹).

· 투여 방법, 투여 경로 또는 환자군에서의 시험들 중에서 중요한 차이들은 가능하다면 도표로써 표시되거나 독립된 표로 표시될 수 있다.

· 임상시험이 특수한 환자군(예를 들어 임부, 신장이나 간, 심장이 손상된 환자, 관련된 유전적 다형성을 지닌 환자)에서 진행되었거나 진행 중이라면 적절한 경우 노출 데이터도 제공되어야 할 것이다.

· 시험 의약품 또는 대조 의약품에 대한 무작위 피험자들의 노출 기간에 상당한 차이가 있을 때 또는 임상시험 간에 노출 기간이 불일치할 때 피험자-시간으로 노출을 설명하는 것이 유용하다(피험자- 일, 월, 연)

· 건강한 의뢰자에서의 연구 의약품 노출은 유해 반응의 유형에 따라, 특히 피험자들이 단일 투여에 노출되었을 때 종합적인 안전성 프로파일과는 관련이 적을 수 있다. 그러한 데이터들은 적절하다면 설명과 함께 별도로 제시될 수 있다.

· 만일 요약 도표에서의 표시에 의해 임상시험에서의 중대한 유해 반응(Serious Adverse Event, 이하 ‘SAE'라 한다)이 제시되었다면 환자 노출은 이용 가능한 부분에서 같이 표시되어야 할 것이다.

· 특별히 중요한 개별 시험의 경우에는 인구 통계학적인 특징이 독립적으로 제시되어야 할 것이다.

3.5.2 시판경험에서의 축적된 환자 노출과 조사 기간 동안의 환자 노출

보고 기간(이전 PBRER의 DLP 이후부터)에서의 노출 측정값은 독립적으로 제공되어야 하고 가능하다면 축적된 노출(IBD 이후부터)에서의 측정값도 제공될 것이 권장된다(예를 들어 부록 B, 표 4, 표 5 참조). 노출된 환자들의 측정치는 가능하다면 측정하는데 사용된 방법과 함께 제공되어야 할 것이다. 만일 환자 수의 측정치를 이용할 수 없다면 대체 가능한 노출의 측정값이 그것을 도출하는데 사용된 방법과 함께 제시되어야야 할 것이다. 노출을 대체할 수 있는 측정값의 예는 환자가 노출된 기간과 의약품 조제 건수이다. 그러한 조치들이 이용 불가능할 때에만 톤 수 또는 투여 용량당과 같은 의약품 판매 조치가 노출을 대체할 수 있는 측정값으로 사용될 수 있다. 또한 환자 노출을 측정하기 위해 정해진 일일 투여량의 개념이 사용될 수 있다.

데이터는 다음의 분류에 따라 제시되는 것이 권장된다.

1. 허가 후(비임상시험) 노출

종합적인 환자 노출 측정치를 제시한다. 추가적으로 데이터는 일반적으로 적응증, 성별, 연령, 투여, 제형, 신청 가능한 지역에 따라 제시한다.

의약품에 따라 예방 접종의 수, 투여 경로, 치료 기간과 같은 다른 변수들이 관련되어 있을 수 있다. 안전성 실마리정보를 제시하는 보고의 패턴이 있는 때에는 가능하다면 관련된 소집단 내에서의 노출 데이터가 제시되어야 한다.

2. 허가 후 특수한 환자군에서의 사용

허가 이후의 사용이 특수한 환자군에서 발생한 곳에서는 축적된 노출 환자 수에 관한 이용 가능한 정보와 측정 방법이 제시되어야 할 것이다. 그러한 데이터의 출처에는 등록 프로그램과 이러한 정보를 취득하기 위한 비중재적 연구가 포함될 것이다. 논의를 위해서는 다음의 환자군을 포함하여 고려하여야 하는데 반드시 이것으로 제한되지는 않는다.

· 소아 환자군

· 노인 환자군

· 임부 또는 수유부

· 간 또는 신장 장애 환자들

· 다른 합병증을 가진 환자들

· 임상시험에서 연구된 것과는 다른 중증 질환을 가진 환자들

· 관련된 유전적 다형을 가진 부분모집단 환자군

· 서로 다른 인종/민족의 환자들

3. 허가 이후의 다른 사용

품목허가를 받은 자가 안전성 데이터의 설명과 관련된다고 생각하는 의약품의 사용 패턴을 인지하면 그에 대한 간략한 설명을 제시하여야 할 것이다. 그러한 사용 패턴의 예로는 과다투여, 의약품 남용, 의약품 오용, 의약품 정보 참고문헌(예를 들어 신경장애의 통증이나 편두통 예방에 쓰이는 간질약)에서 권고된 사용법 이외의 사용 등을 포함할 수 있다. 만일 품목허가를 받은 자가 알고 있다면, 의약품 정보 참고문헌에서 권고된 사용법 이외의 사용이 임상 가이드라인, 임상시험 증거나 허가된 대체가능한 치료의 부재 등에 의해 뒷받침되는지 아닌지를 간략하게 언급할 수 있다. 가능하다면 양적인 사용 정보도 제공되어야 할 것이다. 의약품 정보 참고문헌에서 설명된 것 이외의 사용 패턴을 확인하기 위하여 품목허가를 받은 자는 PBRER의 DLP에서 시행 중인 의약품 정보 참고문헌의 적절한 항목을 사용할 수 있다.

3.6 요약도표의 데이터

PBRER의 6.1~6.3 항목에서는 DIBD 이후에 품목허가를 받은 자에게 보고되었던 임상시험 및 시판 후 조사로부터 얻어진 SAE의 축적된 요약 도표를 제시할 것이 권장된다. 품목허가를 받은 자의 재량에 따라 그래프로 제시된 것은 데이터의 특정 측면을 설명하기 위해 사용될 수 있는데 이러한 방법은 이해를 높이기 위해 유용하다.

3.6.1 참고 정보

PBRER의 6.1 항목에서는 유해 반응의 분석에 사용되는 코드 사전의 버전을 구체화하여야 할 것이다.

3.6.2 임상시험에서 발생한 중대한 유해사례의 축적된 요약 도표

PBRER의 6.2 항목에서는 DIBD부터 현재 PBRER의 DLP 사이에 품목허가를 받은 자의 임상시험에서 보고된 SAE의 축적된 요약 도표를 기술한 부록의 배경을 제시할 것이 권장된다. 품목허가를 받은 자는 데이터의 누락에 대해서도 설명하여야 할 것이다(예를 들어 임상시험 데이터는 오랜 기간 동안 시판된 의약품의 경우에는 이용하기 어려울 수 있다). 임상 개발 프로그램에서 사용된 대조 의약품들(활성 대조 의약품, 위약)뿐만 아니라 시험 의약품의 경우에도 기관별 대분류(System Organ Class, 이하 ‘SOC’라 한다)에 따라 도표를 조직하는 것이 권장된다. 데이터는 전 프로그램에서 통합될 수 있다. 대신에 유용하고 적당하다면 SAE의 도표는 실험, 적응증, 투여 경로 또는 다른 변수에 의해 제시될 수 있다. 이 항목에서는 SAE에 기반한 분석이나 결론은 제공하지 않는다.

부록 B, 이 가이드라인의 표 6에서는 임상시험으로부터의 SAE의 요약 도표의 예를 제공한다. 이 때 다음의 사항들이 고려되어야 할 것이다.

· 일반적으로 임상시험으로부터의 SAE 도표는 중대하다고 정의된 사례에서 사용되는 용어를 포함할 것이 권장되고 중대하지 않은 사례를 포함하여서는 안 된다.

· 국제 의학 용어 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities, 이하 ‘MedDRA’라 한다)의 전문 용어가 유해사례/반응 용어를 암호화하는데 사용될 때에는 기본어(Preferred Term, 이하 ‘PT'라 한다)와 SOC가 요약 표에서 제시되어야 할 것이다.

· 도표는 맹검된(blinded) 또는 그렇지 않은 임상시험 데이터를 포함할 것이 권장된다. 맹검되지 않은 SAE는 안전성의 이유(예를 들어 촉진된 보고)로 맹검되지 않은 완결된 시험과 각각의 사례로부터 발생할 수 있다. 의뢰자(sponsor)/품목허가를 받은 자는 PBRER을 준비할 특수한 목적으로 데이터를 맹검하여서는 안될 것이다.

· 임상시험에서의 어떤 유해 사례는 임상시험 요약 도표로부터 제외된다. 그러나 그러한 제외사항은 보고에서 설명되어야 할 것이다. 예를 들어 프로토콜 내에서의 특별한 수집 및 안전성 데이터베이스로의 등록이 면제된 유해 사례와 그 연구 종료점을 제시하는 것은 환자군에서 예측되기 때문에 제외될 수 있다(예를 들어 사망률의 모든 원인이 주된 유효성 종료점(efficacy endpoint)인 울혈성 심부전 의약품 시험에서의 보고된 사망, 암 시험에서의 질병 진행)

· 인과관계 평가는 일반적으로 드문 각각의 ADR을 평가하는데 유용하다. 그룹별 비교 평가가 가능한 경우에는 총 데이터를 분석할 때 각각의 사례에 대한 인과관계 평가의 가치가 덜할 수 있다. 따라서 요약된 도표에서는 시험 의약품, 활성 대조 의약품, 위약에서의 모든 SAE가 포함될 것이 권장된다. 이는 용량에 따른 평가를 하는데 유용하다.

3.6.3 시판 후 정보에서의 축적된 요약 도표와 조사 기간 동안의 요약 도표

PBRER의 6.3 항목에서는 IBD부터 현행 PBRER의 DLP까지 축적된 유해 반응과 해당 조사 기간에서의 유해 반응을 요약한 표를 제공하는 부록의 배경을 제시할 것이 권장된다. ICH 가이드라인 E2D에서 설명한 것처럼, 시판 의약품에서 자발적으로 보고된(spontaneously reported)* 유해사례는 보통 적어도 보고자에 의한 인과관계 의심을 암시하는 것이며 이는 규제적인 보고 목적을 위하여 유해 반응으로 간주되어야 할 것이다. 도표는 다음을 포함하는 것이 바람직하다.

· 의료전문인, 소비자, 과학 문헌, 식약처로부터의 보고를 포함하는 자발적인 ICSR로부터 수집한 중대하거나 중대하지 않은 약물유해반응

· 비중재적 연구로부터의 중대한 유해반응

· 중대한 유해반응에 대하여 계획된 자료수집체계를 통해 수집된 보고(solicited reports)*

해당 조사 기간에서의 데이터와 축적된 데이터를 나란히 제시하는 도표가 포함되는 것이 권장되며(부록 B, 표7 참조) 이는 SOC에 따라 정리될 수 있다.

3.7 보고 기간 동안 임상시험에서 발견된 중요한 안전성 문제의 요약

PBRER의 이 항목에서는 품목허가를 받은 자가 의뢰한 것으로 보고 기간 동안 이용 가능하게 된 임상시험에서 임상적으로 중요하게 나타난 유효성/효과성 문제와 안전성 문제를 간략하게 요약할 것이 권장된다. 임상시험에서 나타난 안전성 실마리정보는 PBRER의 15 항목에서 도표화되어야 할 것이다. 보고 기간 동안에 평가 완료된 실마리정보의 평가는(실마리정보가 부정되었거나 잠재적(potential)* 또는 규명된 위해성(identified risks)*으로 분류되지 않았거나 그 여부와는 상관없이) PBRER의 16.2 항목에서 제시되어야 할 것이다. 이전에 알려진 잠재적 또는 규명된 위해성에 관련된 새로운 정보나 새롭게 확인된 실마리정보를 구성하지 않는다고 간주되는 정보는 각각 16.3 항목과 16.4 항목에서 평가되고 특징지어질 것이 권장된다. 품목허가를 받은 자가 의뢰하지 않은 임상시험에서 발견된 안전성 문제는 해당 PBRER의 관련 항목에서 설명하는 것이 바람직하다.

유익성-위해성 평가와 관련 있을 때, 허가된 적응증 중 생명을 위협하지 않는 질환 치료를 위한 임상시험에서 얻은 유효성 부족 정보는 이 항목에서도 요약되어야 할 것이다. 한편 중대한 혹은 생명을 위협하는 질환을 치료하거나 예방하는 의약품의 임상시험에서 얻은 유효성 부족 정보는 PBRER의 13 항목에서 요약되어야 할 것이다.

가능하고 관련된 경우에는 성별과 연령(특히 어린이 vs. 성인), 적응증, 1회 용량, 지역에 따라 분류된 데이터가 제시될 수 있다.

품목허가를 받은 자가 의뢰한 시판 후 중재 연구(inventional trials)로서 그 주된 목적이 안전성의 위험(safety hazard)을 규명하고 특징짓거나 정량화하거나 보고 기간 동안 완료 또는 진행 중인 의약품의 안전성 프로파일을 확인하는 시험의 목록은 부록에서 포함되어야 할 것이다. 그 목록은 각각의 시험마다 다음의 정보를 포함할 것이 권장된다.

· 연구 ID(예를 들어 프로토콜 번호나 다른 인식표)

· 연구 제목(가능하다면 요약된 연구 제목)

· 연구 유형(예를 들어 무작위 임상시험, 코호트 연구, 환자-대조군 연구)

· 연구된 환자군

· 연구 시작(품목허가를 받은 자에 의해 정해진) 날짜와 프로젝트 완료일

· 상태

: 진행 중임(임상시험이 시작됨)

: 완료됨(임상 연구 보고가 완료됨)

3.7.1 완결된 임상시험

PBRER의 7.1 항목에서는 보고 기간 동안 완료된 임상시험에서 임상적으로 중요하게 나타난 유효성과 안전성 문제에 대하여 간략하게 요약할 수 있다. 이러한 정보는 서술 형식 또는 요약 개요 형식으로 제시될 수 있다. 여기서는 새로운 안전성 실마리정보의 증거 이외에도 이전에 규명된 안전성 문제를 뒷받침하거나 부정하는 정보를 포함할 수 있다.

요약 개요의 예는 ICH E3 가이드라인과 국제의학회(CIOMS) Ⅶ에 제시되어 있다.

3.7.2 진행 중인 임상시험

만일 품목허가를 받은 자가 진행 중인 임상시험에서 발생한 임상적으로 중요한 정보(예를 들어 중간 안전성 분석 또는 유해 사례를 가진 피험자의 맹검 결과)를 인지하였다면 이 항목에서는 그러한 우려들에 대해 간략히 요약할 수 있다. 또한 새로운 안전성 실마리정보의 증거 이외에도 이전에 규명된 안전성 문제를 뒷받침하거나 부정하는 정보 역시 여기서 포함되어야 할 것이다.

3.7.3 장기간의 후속 연구

적용 가능하다면 이 항목에서는 시험 의약품, 특히 발전된 치료 의약품에서의 임상시험 피험자를 대상으로 하는 장기간 후속 연구에서의 정보를 제공하여야 할 것이다.

3.7.4 의약품의 다른 치료적 사용

PBRER의 이 항목에서는 품목허가를 받은 자가 특정 프로토콜에 따라 ICH 가이드라인 E2D당 청구된 보고와 함께 수행한 다른 프로그램에서 얻은 임상적으로 중요한 안전성 정보를 포함할 것이 권장된다[예를 들어 확장된 접근 프로그램(expanded access programmes), 동정적인 사용 프로그램(compassionate use programmes), 특별한 환자의 사용(particular patient use), 단일 환자에 대한 시험 의약품 신청(single-patient Investigational New Drug), 임상시험 치료, 다른 조직된 데이터 수집].

3.7.5 정해진 조합의 치료요법과 관련된 새로운 안전성 정보

국가 또는 지역적인 규제 요구에 의해 지정되지 않으면 조합 요법으로부터의 데이터를 제시하기 위하여 다음의 대안들이 사용될 수 있다.

· 만일 PBRER의 주체가 되는 의약품이 허가되었거나 정해진 복합제(fixed combination product) 또는 복수 의약품 요법(multi-drug regimen)의 구성요소로서 개발단계에 있는 경우 이 항목에서는 조합 요법의 사용으로부터 찾은 중요한 안전성 문제를 요약할 수 있다.

· 만일 이 PBRER이 정해진 복합제에 관한 것이라면 이 항목에서는 각각의 구성요소로부터 발생하는 중요한 안전성 정보를 요약할 수 있다.

조합된 하나의 구성요소 또는 모든 구성요소에 대하여 조합에 특정되는 정보는 PBRER의 독립된 항목으로 포함될 수 있다.

3.8 비중재적 연구(Non-Inventional Studies)로부터의 발견

이 항목에서는 보고 기간 동안에 이용 가능한, 품목허가를 받은 자가 의뢰하는 불간섭 연구(관찰 연구, 역학 연구, 등록 프로그램, 적극적 감시 프로그램)에서 안전성 정보, 유익성이나 위해성 평가에 잠재적인 영향을 미치는 정보를 요약할 것이 권장된다. 다양한 지역에서 적용 가능할 때 여기서는 의약품 사용 연구로부터의 관련 정보를 포함하여야 할 것이다.

품목허가를 받은 자가 의뢰한 시판 후 불간섭 연구 목록 중 그 주된 목적이 안전성 위험을 규명하고 특징짓거나 정량화하거나 보고 기간 동안에 완료되거나 진행 중인 의약품의 안전성 프로파일을 확인하는 것, 또는 위해성 관리 조치의 유효성을 측정하는 것은 부록에서 포함되어야 할 것이다(목록에 포함되어야 하는 정보는 3.7 항목 참조).

만일 지역 규제에서 규정한다면 위 문단에서 언급된 시험 중 보고 기간 동안에 완료된 최종 연구 보고에는 보고의 지역적인 부록이 포함될 수 있다.

3.9 다른 임상시험과 출처로부터의 정보

3.9.1 다른 임상시험

이 소항목에서는 다른 임상시험/연구 출처로부터 합리적이고 적절한 노력을 통해 품목허가를 받은 자가 사용할 수 있는 정보를 요약할 수 있으며, 무작위 임상시험의 수집된 분석 또는 메타분석된(meta-analyses) 결과, 공동 개발 파트너가 제공한 안전성 정보나 조사자가 시작한 시험을 포함할 수 있다.

3.9.2 투약 오류(Medication Errors)

이 소항목에서는 유해한 결과(adverse outcome)와는 관련이 없다고 하더라도 투약 오류와 잠재적인 투약 오류의 형태에 관한 관련 정보를 요약하는 것이 권장된다. 잠재적인 투약 오류는 투약 오류를 야기할 수 있는 상황에 대해 인지하는 것이며 이는 환자를 포함할 수도, 포함하지 않을 수도 있다. 그러한 정보들은 안전성 데이터의 해석 또는 의약품의 종합적인 유익성-위해성 평가와 관련 있을 수도 있다. 투약 오류는 의약품 사용 단계의 어느 단계에서든 발생할 수 있으며, 이는 환자, 소비자 또는 의료전문인을 포함할 수 있다.

이러한 정보는 자발적 보고 시스템, 의료 정보 설문지, 소비자 고발, 디지털 매체의 심사, 환자 지원 프로그램, 다른 이용 가능한 정보 출처 등을 통해 품목허가를 받은 자로부터 제공받을 수 있다.

어떤 정보 출처나 보고 분류로부터 확인된 실마리정보 또는 위해성은 PBRER의 관련 항목에서 제시되고 평가되어야 할 것이다.

3.10 비임상시험 정보

이 항목에서는 보고 기간 동안에 진행 중이거나 완료된 비임상시험인 in vitro, in vivo 시험으로부터 얻은 주요한 안전성 발견을 요약할 것이 권장된다(예를 들어 발암성, 생식 또는 면역독성 시험). 또한 특정 안전성 문제를 설명하기 위하여 설계된 시험 결과도 그 결과에 상관없이 PBRER에 포함되어야 할 것이다. PBRER의 10 항목에서 제시된 문제에 대한 의미도 보고의 관련된 평가 항목에서 논의되어야 할 것이다.

3.11 문헌

이 항목에서는 허가된 의약품에 대하여 품목허가를 받은 자가 보고 기간 동안 알게 된 사항 중 전문가가 평가한 과학 문헌에서 발표되거나 발표되지 않은 자료로서 이용 가능한 새롭고 의미 있는 안전성 문제를 요약할 것이 권장된다. PBRER을 위해 검색하는 문헌의 범위는 각각의 유해반응 증례보다 넓어야 하며 여기에는 피험자 집단에서의 안전성 결과를 보고하는 시험도 포함하여야 할 것이다. 관련이 있다면 같은 군에 속하는 유효 성분에 대한 정보도 고려되어야 할 것이다.

3.12 다른 정기적인 보고

국가 또는 지역적인 규제 요구가 특정화되어 있지 않다면 품목허가를 받은 자는 하나의 단일 유효 성분에 대하여 단일한 보고를 준비하여야 할 것이다. 그러나 만일 품목허가를 받은 자가 단일 유효 성분에 대하여 복수의 PBRER(예를 들어 서로 다른 적응증 또는 제형을 포함하는)을 준비한다면 이 항목에서는 다른 정기적인 보고로부터 발견한 의미 있는 안전성 문제를 요약할 것이 권장된다(이 보고 내 다른 항목에서 제시되지 않았을 경우에는 이 항목에서 제시한다).

만일 가능하다면 품목허가를 받은 자는 계약에 따른 동의를 기반으로 하여 보고 기간 동안에 다른 집단(예를 들어 의뢰자, 품목허가를 받은 자, 다른 계약 관계의 파트너들)이 제공한 정기적인 보고에서의 의미 있는 안전성 문제를 요약하여야 할 것이다.

3.13 통제된 임상시험에서의 유효성 부족

임상시험으로부터 중대하거나 생명을 위협하는 질환(예를 들어 급성 동맥 증후군에 쓰이는 새로운 항응고제의 시험에서 과도한 심혈관계 유해 사례) 치료 또는 예방에 쓰이는 의약품의 유효성이 부족하거나 확립된 치료법과 관련된 유효성이 부족하다는 것을 암시하는 데이터는 치료받은 환자군에 대한 의미 있는 위해성을 반영하는 것일 수 있으므로 이 항목에서 요약되어야 할 것이다.

3.14 최신 정보

이 항목에서는 DLP 이후부터 PBRER이 제출될 때까지 발생한 잠재적으로 중요한 안전성과 유효성/효과성 문제에 관한 정보를 요약할 것이 권장된다. 예를 들어 임상적으로 유의미한 새로운 발표, 중요한 follow-up 데이터, 임상적으로 관련된 독성학적 발견, 품목허가를 받은 자와 데이터 모니터링 위원회 또는 규제당국이 안전성 문제에 대하여 취한 조치를 포함할 수 있다. 새로운 개별 증례 보고가 중요한 지표가 되는 증례(즉, 중요한 사례에서의 첫 번째 케이스)또는 중요한 안전성 실마리정보를 구성하지 않거나 PBRER에서 이미 제시된 안전성 문제의 평가에 새로운 정보를 추가한다고 고려되지 않는다면 이를 포함시키지 않아야 할 것이다(예를 들어 잘 문서화되고 혼동시키지 않는, 골수에 대한 유해사례와 관련 있는 의약품에서의 재생불량성 빈혈 증례 보고).

제안된 의약품 정보 참고문헌에 DLP 이후부터 PBRER 제출 전까지 발생한 중요한 변경이 있다면 가능한 한 이 항목에서도 포함되어야 할 것이다. 그러한 변경은 새로운 금기, 경고/주의 또는 새로운 의약품 유해반응을 포함할 수 있다.

3.15 실마리정보의 개괄: 새로운 것, 진행 중인 것, 완료된 것

PBRER 내에서 안전성 실마리정보와 위해성은 일반적으로 이 가이드라인의 부록 F에서 제시된다. PBRER 15 항목의 목적은 보고 기간 말미에 평가 중이었던 진행 중인 실마리정보*(ongoing signals) 뿐 아니라 보고 기간 동안 완료된(즉, 평가가 완료된) 안전성 실마리정보에 대한 높은 수준의 개요를 제공하는 것이다. PBRER의 목적을 위하여 실마리정보는 한번만 포함되는 것이 권장되며, 초기 스크리닝 또는 설명(clarification) 단계, 그리고 품목허가를 받은 자에 의한 추가 평가를 수행하기 위한 결정이 이루어진다. 확인 단계에서 요구되기 때문에 안전성 실마리정보는 특정 의약품/증례 조합(specific drug/event combination)의 불균형한 보고의 통계값과 일치하지 않는다는 것이 확인되어야 할 것이다. 실마리정보는 정성적(예를 들어 중요한 각각의 안전성 증례 보고, 증례 시리즈)이거나 정량적(예를 들어 불균형 지수, 임상시험 또는 역학 연구에서의 발견)일 수 있다. 실마리정보는 식약처에 의한 정보 요구 시 또는 안전성 문제에 대한 조사 시에 발견될 수 있다.

이러한 실마리정보들의 후속 분류에 관한 결정과 의학적 판단에 포함되는 평가의 결론, 이용 가능한 데이터에 대한 과학적인 해석은 PBRER의 16 항목에서 제시된다.

새로운 실마리정보는 보고 기간 동안에 품목허가를 받은 자가 인지하게 되는 신호이다. PBRER의 보고 기간 동안 이용 가능하고(즉, 이전에 부정된 실마리정보에 대한 새로운 측면 또는 그 증명을 위한 추가조치가 필요한 것으로 보이는 인지된 위해성) 이전에 평가 완료된 실마리정보(closed signal)*에 대하여 임상적으로 중요한 새로운 정보는 역시 새로운 안전성 정보를 구성한다. 새로운 실마리정보는 PBRER의 DLP 시점에서의 안전성 실마리정보 평가 상태에 따라 ‘완료된 것’이거나 ‘진행 중인 것’으로 분류될 수 있다. 다음 사례들의 경우 이전 정보에 새로운 정보를 추가하여 PBRER에 포함되어야 할 것이다.

· 결과적으로 실마리정보가 다시 재개(being re-opened)되는, 평가 완료되어 부정된(인과관계 없는 것으로 판명된) 실마리정보

· 위해성의 위해정도에 대하여 임상적으로 중요한 차이점이 나타나는 규명된 위해성. 예를 들어 일시적인 간 효소의 증가는 규명된 위해성인데 여기에 간 장애와 같은 더욱 중대한 결과를 나타내는 새로운 정보가 얻어진다. 호중구감소증은 규명된 위해성인데 여기에 잘 문서화되어 혼동이 없는 과립구 감소 증례 보고가 얻어진다.

· 위해성의 높은 빈도가 새롭게 발견된 규명된 위해성(예를 들어 부분모집단에서)

· 잠재적인 위해성(petential risks)*, 만일 확인되었다면 새로운 경고, 주의, 새로운 금기 또는 적응증 제한 또는 환자군 또는 다른 위해성 최소화 활동이 보장되어야 한다.

이 항목 또는 부록에서는 PBRER의 DLP에서 진행 중이거나 평가 완료된 모든 실마리정보의 목록표를 포함할 것이 권장된다. 이러한 표는 다음의 정보를 포함하여야 할 것이다(부록 C 참조).

· 실마리정보에 대한 간략한 설명

· 품목허가를 받은 자가 실마리정보를 인지하게 된 날짜

· 실마리정보의 현황(DLP 시점에서 평가 완료되거나 진행 중인)

· 적용 가능하다면 실마리정보가 평가 완료된 날짜

· 실마리정보의 출처

· 핵심 데이터에 대한 간략한 요약

· 추가 평가를 위한 계획

· 이행한 조치 또는 예정된 조치

실마리정보에 대한 세부적인 평가는 이 항목에서는 포함되지 않으나 대신에 PBRER의 16.2 항목인 ‘실마리정보 평가’에서 제시된다. 기존에 규명된 위해성이나 잠재적 위해성으로 알려진 것과 관련된 새로운 정보의 평가나 새롭게 규명된 실마리정보(newly identified signals)*를 구성하는 것으로 고려되지 않는 정보는 PBRER의 16.3 항목인 ‘위해성 및 새로운 정보의 평가’에서 제시되어야 할 것이다.

식약처가 실마리정보로 고려되지 않은 특정 주제에 대하여 모니터링하고 PBRER에서 이를 보고하도록 요청하였을 때 품목허가를 받은 자는 만일 그것이 실마리정보로서 부정적이면 PBRER 15 항목에서 그 분석 결과를 요약할 수 있다. 만일 그 특정 주제가 실마리정보가 된다면 그것을 실마리정보 표에서 포함시키고 PBRER 16.2 항목에서 논의한다.

3.16 실마리정보와 위해성 평가

PBRER 16 항목의 목적은 다음과 같다.

· 보고에서 다루는 보고 기간의 초기에 ‘중요한 규명된 위해성, 잠재적 위해성, 중요한 부족 정보(important missing information)*’로 알려진 항목에 대한 간결한 요약

· 보고 기간 동안에 평가 완료된 모든 실마리정보의 평가(16.2)

· 이전에 인지된 규명된 위해성, 잠재적 위해성에 관한 새로운 정보의 평가(16.3)

· 가능한 경우 중요한 규명된 위해성, 잠재적 위해성의 업데이트된 특징 부여(16.4)

· 다른 지역 또는 국가에서 유용성을 갖는 위해성 최소화 활동의 효과성 요약(16.5)

이 가이드라인의 부록 F에서는 PBRER의 특정 항목에 대한 실마리정보와 위해성을 도표화시켜 설명한다.

소항목에서의 평가는 PBRER의 이전 항목에서 제시된 정보를 요약하거나 반복하여서는 안 된다. 대신에 중요하다고 평가된 위해성의 프로파일 특징을 부여하는 것을 목적으로 하여 정보를 해석하여야 할 것이다. 일반적으로 PBRER의 평가 항목에서 각각의 증례에 대한 설명을 포함할 필요는 없다. 그러나 실마리정보 또는 위해성의 과학적인 분석에 필수적일 때, 중요하거나 실제 예가 되는 증례(예를 들어 호중구감소증을 일으키는 유해반응과 관련된 분류군에 속하는 유효 성분에서 해당 유해반응으로 의심되는 첫 번째 증례)에 대한 임상적인 평가가 제시되어야 할 것이다.

3.16.1 안전성 문제의 요약

이 항목의 목적은 새로 만들어진 정보와 평가와 대비시키기 위하여 보고 간격 초기에 안전성 중점검토항목을 요약 제시하는 것이다. 이 항목은 다음과 같이 구성된다.

· 중요한 규명된 위해성(important identified risks)*

· 중요한 잠재적 위해성(important potential risks)*

· 중요한 부족 정보

다음의 요인들은 중요한 위해성인지 아닌지를 결정하기 위하여 고려되어야 할 것이다.

· 각 환자들에 대한 영향을 포함하는 위해성의 의료적인 중대성

· 빈도, 예상가능성, 예방가능성, 회복가능성

· 공중보건에 대한 잠재적인 영향(빈도, 치료 환자군의 크기)

· 위해성에 대한 공중의 인식으로 인해 예방적인 유익성을 갖게 된 의약품의 잠재적인 회피

안전성 중점검토항목이 있는 의약품의 경우 이 항목은 현행 PBRER의 보고 기간 초기시의 안전성 중점검토항목의 요약(ICH E2E 가이드라인에 따라)에서 파생되거나 그와 완전히 동일할 수 있다. 안전성 중점검토항목이 없는 의약품의 경우, 이 항목에서는 시판 전 및 시판 후의 경험을 기반으로 하여 의약품의 사용과 관련된 중요한 규명된 위해성, 잠재적 위해성, 중요한 부족 정보를 제공할 것이 권장된다. 중요한 규명된 위해성과 잠재된 위해성은 예를 들어 다음을 포함하여야 할 것이다.

· 중요한 유해 반응

· 다른 의약품과의 상호작용

· 음식이나 다른 물질과의 상호작용

· 투약 오류

· 직업적인 노출 효과

· 약효군의 공통적인 작용

중요한 부족 정보의 요약은 특정 안전성 문제에 대한 지식에 중요한 차이가 있는지 여부 또는 의약품을 사용하는 환자군을 고려하여야 할 것이다.

3.16.2 실마리정보 평가

PBRER의 16.2 항목에서는 보고 기간 동안에 평가 완료된 모든 안전성 실마리정보(중요하다고 분류되지 않았다고 하더라도)의 평가 결과를 요약할 것이 권장된다. 안전성 실마리정보는 그것이 부정되었거나 또는 다음 평가에서의 잠재적인 위해성이나 규명된 위해성으로 결정되었기 때문에 평가 완료되었을 수 있다. 따라서 다음의 두 가지 주요 범주는 이 항목에서 포함되어야 할 것이다.

1. 평가 이후에 의학적 판단 및 현재 이용 가능한 정보의 과학적인 평가를 기반으로 하였을 때 실마리정보가 “거짓된” 것이라고 부정됨

2. 평가 이후에 실마리정보는 효과성 부족을 포함하여 잠재적인 위해성 또는 규명된 위해성 중 하나로 분류되어야 함

해당 실마리정보가 부정되었는지 또는 품목허가를 받은 자에 의해 잠재적인 위해성이나 규명된 위해성으로 고려되었는지 그 근거를 식약처에 제공하기 위하여 각각의 실마리정보 평가에 대한 간결한 설명이 평가 완료된 실마리정보의 두 가지 범주 모두에서 포함될 것이 권장된다.

실마리정보 평가의 상세 설명 수준은 해당 실마리정보의 의학적 중요성, 공중 보건상의 중요성, 이용 가능한 증거의 범위와 비례될 것이 권장된다. 두 가지 범주 하에서 평가 완료된 실마리정보에 대한 다양한 평가가 포함될 때 다음의 순서대로 제시될 수 있다.

· 평가 완료되고 부정된 실마리정보

· 중요한 잠재적 위해성으로 분류된, 평가 완료된 실마리정보

· 중요한 규명된 위해성으로 분류된, 평가 완료된 실마리정보

· 중요하게 분류되지는 않은 잠재적 위해성인, 평가 완료된 실마리정보

· 중요하게 분류되지는 않은 규명된 위해성인, 평가 완료된 실마리정보

적용 가능한 평가 완료된 실마리정보의 평가는 적응증 또는 환자군에 따라 제시될 수 있다.

실마리정보 평가에 대한 설명은 PBRER의 이 항목 또는 부록에서 포함될 수 있다. 각 실마리정보의 평가는 다음의 정보를 적절하게 포함하여야 할 것이다.

· 실마리정보의 출처

· 평가에 관련된 배경

· 평가 방법, 데이터 출처, 검색 기준(가능하다면, 검토된 특정한 MedDRA 용어[예를 들어 PTs, HLTs, SOCs 등] 또는 표준화된 MedDRA 설문지[SMQs]), 그리고 분석적인 접근

· 결과- 실마리정보 평가에서 고려된 데이터의 요약되고 중요한 분석; 평가에 필수적일 때 일련 증례 또는 ICSR의 설명을 포함함(예를 들어 잘 문서화된 과립구감소 또는 스티븐슨 존슨 증후군의 지표가 되는 증례)

· 논의

· 결론

3.16.3 위해성 및 새로운 정보의 평가

이 항목에서는 PBRER의 16.2 항목인 ‘실마리정보 평가’에서는 포함되지 않았던, 이전에 인지된 위해성과 관련된 새로운 정보에 대한 중요한 평가를 제공한다.

만일 실마리정보가 PBRER의 조사 기간 동안에 평가 완료되었다면 이전에 인지된 위해성 또는 이전에 부정된 위해성에 관한 실마리정보를 구성하는 새로운 정보는 부록 C에서 요약표로 제시되어야 하고 이는 PBRER의 16.2 항목에서 평가되어야 할 것이다.

실마리정보를 구성하지 않는, 이전에 인지된 위해성에서 업데이트된 정보는 이 항목에서 포함될 것이 권장된다. 해당 사례들은 잠재적 위해성을 규명된 위해성으로 확인하는 정보 또는 이전에 인지된 위해성에 추가적인 특징을 부여할 수 있게 하는 정보를 포함한다.

새로운 정보는 다음과 같이 조직될 수 있다.

1. 중요한 잠재적 위해성에 관한 새로운 정보

2. 중요한 규명된 위해성에 관한 새로운 정보

3. 중요하다고 분류되지 않은 다른 잠재적 위해성에 관한 새로운 정보

4. 중요하다고 분류되지 않은 다른 규명된 위해성에 관한 새로운 정보

5. 중요한 부족 정보에 대한 업데이트

평가의 초점은 PBRER의 보고 기간 동안에 발생된 새로운 정보에 있다. 평가 시에는 위해성의 이해 및 그 특징 부여에 대한 영향을 해석하고 이를 간결하게 서술하여야 할 것이다. 적용가능하다면 평가는 보고의 16.4 항목에서 업데이트된 중요한 잠재적인 위해성, 중요한 규명된 위해성에 특징을 부여하는 근거를 형성할 것이다. 이 항목에서 포함되는 평가의 세부 수준은 위해성과 그 의학적 중요성, 공중보건과의 관련성에 대한 이용 가능한 근거에 비례하여 이루어질 것이 권장된다.

새로운 정보와 업데이트된 부족 정보의 평가는 PBRER의 이 항목 또는 부록에서 포함될 수 있다. 각각의 평가는 다음의 정보를 적절하게 포함하여야 할 것이다.

· 새로운 정보의 출처

· 평가와 관련된 배경

· 데이터 출처, 검색 기준, 분석적 접근을 포함하는 평가 방법

· 결과- 위해성 평가에서 고려되는 중요한 요약 분석

· 논의

· 해당 평가가 PBRER의 16.4 항목에서 중요한 잠재적 위해성과 규명된 위해성의 특징 부여를 업데이트시키도록 뒷받침했는지 여부를 포함하는 결론

노출된 환자군에 대한 새로운 정보나 이전의 부족 정보에 대하여 언급하기 위해 생성된 데이터는 이 항목에서 중요하게 평가된다. 미해결된 문제와 불확실성이 인지되어야 할 것이다.

3.16.4 위해성의 특징 부여

이 항목에서는 축적된 데이터(즉, 보고 기간에 제한되지 않음)를 기반으로 하여 중요한 규명된 위해성과 잠재적 위해성을 특징짓고 중요한 부족 정보를 설명하여야 할 것이다.

데이터 출처의 특성에 의존하여, 적용가능한 곳에서 위해성의 특징 부여가 포함될 수 있다.

· 빈도

· 증례의 수(분자): 추정의 정확성, 데이터 출처의 고려

· 사용 범위(분모) 환자 수로 표시되며 환자-시간 등, 추정의 정확성

· 상대적 위해성의 추정, 추정의 정확성

· 절대적 위해성의 추정, 추정의 정확성

· 개별 환자들에 대한 영향(증상의 효과, 삶의 질 또는 기간)

· 공중 보건 영향

· 위해성과 관련 있는 환자 특징(예를 들어 나이, 임부/수유부, 질병의 위해 정도, 간/신장 장애, 합병증 관련, 유전적 다형성)

· 용량, 투여 경로

· 치료 기간, 위해성 기간(risk period)

· 예방가능성(즉, 예측가능성, 유해 반응 또는 실험실 마커(marker)에 대한 모니터링 능력)

· 회복가능성

· 잠재적 메커니즘

· 증거 능력과 (적용가능하다면) 상충되는 증거의 분석을 포함하는 증거의 불확실성

부족 정보가 중요한 위해성을 구성할 수 있는 경우에는 안전성 문제로서 포함되어야 할 것이다. 안전성 데이터베이스의 한계(연구된 환자 수, 축적된 노출 또는 장기간 사용의 측면에서)가 논의될 수 있다.

PBRER에서 규명된 위해성과 잠재적 위해성 간에 중요한 차이가 있는 몇몇 적응증, 제형 또는 투여 경로를 가진 의약품은 적응증, 제형 또는 투여경로에 따라 위해성을 제시하는 것이 적절하다. 표제들은 다음을 포함하여 고려될 수 있다.

· 유효성분과 관련된 위해성

· 특정 제형 또는 투여 경로와 관련된 위해성(직업적인 노출을 포함하여)

· 특정 환자군과 관련된 위해성

· 의사의 처방 없는 사용과 관련된 위해성(일반의약품 또는 전문의약품 모두에서 이용 가능한 물질에 대하여)

3.16.5 (적용 가능하다면) 위해성 최소화의 효과성

중요한 규명된 위해성에서 보고 기간 동안에 이용 가능한 효과성과 관련된 정보와 특정 위해성 최소화 활동의 한계는 이 항목에서 요약되는 것이 권장된다.

다른 국가 또는 지역에서의 유용성 있는 위해성 최소화 활동의 효과성에 대한 통찰은 특별한 관심사이다. 적용 가능하고 관련된다면 지역마다의 정보를 요약할 수 있다.

PBRER의 보고가 요구될 때 보고 기간 동안에 이용 가능하고 오직 한 지역과 관련된 평가 결과는 지역적인 부록으로 제공한다.

3.17. 유익성 평가

PBRER의 17.1과 17.2 항목에서는 17.3 항목에서 설명된 유익성의 특징 부여(이는 다음에 18 항목에서의 유익성-위해성 평가를 뒷받침한다)를 뒷받침하는 기준(17.1)과 새롭게 확인된 유익성 정보(17.2)를 제시한다.

3.17.1 유효성/효과성 정보의 중요한 기준

이 항목에서는 보고 기간의 초기부터 의약품의 유효성/효과성에 관한 정보를 요약하고 유익성 평가의 기초를 제공한다. 이러한 정보는 의약품 정보 참고문헌에 목록화된 의약품의 허가된 적응증과 관련되어야 할 것이다(2.4 항목 참조).

다양한 적응증, 환자군, 투여 경로를 가진 의약품에서의 유익성은 이러한 요소들에 따라 관련되는 항목에서 각각 그 특징이 부여되어야 할 것이다.

이 항목에서 제공되는 세부사항의 수준은 PBRER 17.3 항목인 ‘유익성의 특징 부여’와 18 항목인 ‘유익성-위해성 평가’를 뒷받침하기 위해 충분하여야 할 것이다.

3.17.2 유효성/효과성에서 새롭게 확인된 정보

보고 기간 동안에 이용 가능한, 허가된 적응증에서의 유효성/효과성에 대한 새로운 정보는 이 항목에서 제시되는 것이 권장된다. 허가된 적응증에서, 실제 사용 상황 하에서의 유효성/효과성에 대한 새로운 정보도 가능하다면 이 항목에서 설명되어야 할 것이다. 만일 새로운 정보가 허가된 적응증에서의 유익성-위해성 평가와 관련이 없다면, 허가된 적응증 이외에 의약품의 사용에서 유효성/효과성에 대한 새로운 정보가 포함되어서는 안 된다. 보고 기간 동안에 허가된 적응증에 대한 정보도 이 항목에서 포함되는 것이 권장된다. 이 항목에서 제공되는 세부사항의 수준은 17.3 항목인 ‘유익성의 특징 부여’와 18 항목인 ‘유익성-위해성 평가’를 뒷받침할 수 있을 정도로 충분하여야 할 것이다.

유효성/효과성에 관한 새로운 정보는 시간에 따라 유효성/효과성에 영향을 미칠 수 있는 치료적 환경에서의 변화(예를 들어 백신, 항생제에 대한 내성 발생)를 포함하여야 할 것이다.

3.17.3 유익성의 특징 부여

PBRER의 17.3 항목에서는(3.17.1 항목 참조) 유익성 정보 기준의 통합을 제공하고 보고 기간 동안에 이용 가능한 허가된 적응증과 관련 있는 새로운 유익성 정보를 제공한다.

이 항목에서는 유효성/효과성의 증거능력 및 그 한계에 대한 중요한 평가를 간결하게 제시하고 가능하다면 다음을 고려하여야 할 것이다.

· 비교자료, 효과 크기, 통계적인 어려움, 방법론의 능력과 부족, 시험/연구에 걸쳐 일관성 있는 발견 등을 고려한 유익성 증거능력에 대한 간략한 설명

· 사용되었다면 대리 종료점의 타당성에 문제를 제기하는 새로운 정보

· 효과 크기의 임상적인 타당성

· 지목된 환자군에 걸친 치료 반응의 일반화(예를 들어 부분모집단에서의 치료 효과 부족을 나타내는 정보)

· 용량-반응의 특징 부여의 타당성

· 효과의 지속기간

· 상대적인 유효성

· 임상시험에서 발견된 유효성이 의료기관에서의 환자군에서 일반화할 수 있는 범위인지에 대한 결정

PBRER 17.3 항목에서의 세부사항 수준은 18 항목인 ‘유익성-위해성 분석’을 뒷받침하기에 충분하여야 할 것이다.

관련된 새로운 유익성 데이터가 없을 때 이 항목에서는 PBRER의 17.1 항목의 정보에 대하여 특징을 부여하여야 할 것이다.

새로운 확신이 있는 유효성 정보가 있고 이 보고 기간 동안에 위해성 프로파일에 중요한 변경이 없을 때, 이 항목에서는 기준의 통합과 새로운 정보에 대하여 간결하게 설명할 것이 권장된다.

3.18 허가된 적응증을 위한 통합된 유익성-위해성 분석

PBRER 16.4와 17.3 항목이 각각 위해성과 유익성을 제시하는 반면에, 18 항목에서는 아래에서 설명한 것처럼 핵심 정보를 통합하고 중요한 분석을 제공한다. 18 항목에서는 유익성-위해성 분석을 제시하지만 16.4와 17.3 항목에서 각각 제시된 유효성과 위해성 특징부여 내용을 단순히 차용하여서는 아니된다.

3.18.1 유익성-위해성 내용- 의학적 필요성과 중요한 대안

이 항목에서는 허가된 적응증에서의 의약품 사용에 대한 간략한 설명을 제공하고 그 대안(치료 방법이 없는 경우를 포함하여 의료, 수술 또는 다른 방법 등)을 요약할 수 있다.

3.18.2 유익성-위해성 분석 평가

유익성-위해성 프로파일은 적응증과 환자군에 따라 특정하다. 하나 이상의 적응증으로 허가된 의약품의 경우 유익성-위해성 프로파일을 평가할 때 각각의 적응증에 따라 독립적으로 제시하여야 할 것이다. 만일 하나의 적응증 내에서 환자군 간에 유익성-위해성 프로파일에 차이가 있다면 유익성-위해성 평가는 가능하다면 환자군에 따라 제시될 수 있다. 평가는 유익성과 위해성의 비교를 용이하게 하는 방법으로 제시하여 논의할 수 있으며 다음의 논점을 고려하여야 할 것이다.

· 이전의 항목에서는 모든 중요한 유익성과 위해성 정보를 포함하지만 모든 유익성과 위해성이 종합적인 유익성-위해성 평가에서 중요하게 작용하는 것은 아니다. 따라서 평가에서 고려되는 핵심적인 유익성과 위해성이 구체화될 필요가 있다. 이전의 유익성과 위해성 항목에서 제시된 핵심 정보는 유익성-위해성 평가에서 통합되는 쪽으로 수행되어야 할 것이다.

· 의약품 사용 방법의 상황을 고려할 수 있다; 치료, 예방 또는 진단된 상태; 그 위해 정도(severity)와 중대성(seriousness); 치료된 환자군

· 핵심 유익성의 경우 효과 없는 환자들에서의 다른 치료 방법, 대체 치료의 유효성 증거뿐만 아니라 그것의 특성, 임상적인 중요성, 기간, 일반화할 수 있는 가능성을 모두 고려하여야 할 것이다. 또한 효과의 크기를 고려하거나 유효성에 각각의 요소가 있다면 모든 요소들(관절염의 치료: 증상의 감소와 손상 관절의 방사선 촬영 금지)을 고려할 수 있다. 위해성의 경우 그 임상적인 중요성(예를 들어 독성의 특성, 중대성, 빈도, 예측가능성, 예방가능성, 회복가능성, 환자에 대한 영향, 위해성이 허가되지 않은 의약품의 사용, 새로운 사용, 오용에서 발생되었는지 여부)을 고려할 수 있다.

· 증거의 크고 작음과 불확실성은 유익성-위해성 평가를 할 때 고려될 수 있다. 유익성과 위해성의 불확실성이 평가에 어떻게 영향을 미치는지 설명하여야 할 것이다. 또한 평가의 한계가 논의되어야 할 것이다.

유익성-위해성 평가를 수행하는데 사용된 방법론과 논리에 대한 명확한 설명이 제공되는 것이 권장된다.

· 유익성-위해성 평가의 결론을 뒷받침하는 가정, 고려, 판단 또는 가중치들은 명확하여야 할 것이다.

· 만일 유익성-위해성의 공식적인 정량(quantitative) 또는 반정량(semi-quantitative)적인 평가가 제공된다면 그 평가 방법에 대한 요약 설명이 포함되어야 할 것이다.

경제적인 고려(예를 들어 가격대비 효율)는 유익성-위해성 평가에서 포함되어서는 안된다.

중요한 새로운 정보나 임시 PBRER이 요청되었을 때, 세부적인 유익성-위해성 분석이 정당화된다.

반면에, 보고 기간 동안에 이용 가능한 새로운 정보가 거의 없다면 유익성-위해성 평가의 주요 초점은 업데이트된 조사 기간의 안전성 데이터 평가로 구성될 수 있다.

3.19 결론과 조치

이 항목에서는 관련된 부분 모집단 뿐 아니라 허가된 각각의 적응증에서 보고 기간 동안에 발생한 모든 새로운 정보의 암시에 대해서 종합적인 유익성-위해성 평가의 관점에 따라 결론을 제시하여야 할 것이다.

품목허가를 받은 자는 축적된 안전성 정보 및 유해성-위해성 분석의 평가를 근거로 하여 의약품 정보 참고문헌의 추가적인 변경 필요성을 평가하고 적절하다면 그 변경을 제안할 수 있다.

추가적으로 적용 가능하다면 결론에서는 관련된 식약처과의 추가 협의를 위해 유해성-위해성 균형을 최적화하거나 이를 추가로 평가하기 위한 기초적인 제안을 포함하여야 할 것이다. 여기서 부가적으로 위해성 최소화 활동의 제안을 포함할 수 있다.

이러한 제안은 위해성 관리 계획(RMP), 예를 들어 적절하다면 E2E 의약품 감시 계획 또는 위해성 최소화 계획과 병합되는 것이 고려된다.

적용되는 지역적인 규제나 법이 요구한다면 품목허가를 받은 자는 국가 또는 지역에서 허가된 의약품 정보에 대하여 완료되었거나 진행 중이거나 제안된 변경 사항을 지역의 부록에서  제시하여야 할 것이다.

3.20 PBRER에 대한 부록

PBRER은 적절하다면 다음의 순서대로 부록과 함께 수반될 수 있다.

1. 참고 정보

2. 임상시험에서 발생한 중대한 유해 사례의 축적된 요약 도표와 시판 경험에서의 조사 기간 동안의/축적된 요약 도표

3. 안전성 실마리정보의 표로 된 요약(보고에 포함되어 있지 않은 경우)

4. 허가 후 안전성 모니터링을 주된 목적으로 하는 개입 연구와 비중재적 연구의 목록

5. PBRER을 준비하는데 사용된 정보의 출처 목록(품목허가를 받은 자가 원하는 경우)

국가 또는 지역적인 요구를 이행하기 위하여 PBRER은 필요에 따라 지역적인 부록을 수반할 수 있다.

4. 부록

부록 A- 시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고(PSUR)에 관한 가이드라인

부록 B- 용어 정의

부록 C- 요약 도표의 예시

부록 D- 보고 기간 동안에 진행 중이거나 평가 완료된 안전성 실마리정보의 요약 표  예시

부록 E- 다른 규제 문서와 공유될 수 있는 PBRER 항목의 목록

부록 F- PBRER을 준비하는데 사용되었을 정보의 가능한 출처 예시

부록 G- PBRER 항목에 대한 실마리정보와 위해성의 도표화

부록 A- 시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고(PSUR)에 관한 가이드라인

파트 Ⅰ:

1. 서론-------------------------------------------------------------------------------------------4

1.1 목적-----------------------------------------------------------------------------------------------4

1.2 배경-----------------------------------------------------------------------------------------------5

1.3 범위-----------------------------------------------------------------------------------------------6

1.4 일반 원칙----------------------------------------------------------------------------------------6

1.4.1 단일 활성 물질에 대한 단일 보고------------------------------------------------------------6

1.4.2 자료의 일반적인 범위-----------------------------------------------------------------------------7

1.4.3 하나 이상의 회사에서 제조되거나 상품화된 품목---------------------------------------7

1.4.4 국제 판매 허가일과 심사 및 보고의 빈도-------------------------------------------------8

1.4.5 안전성 정보 참고문헌----------------------------------------------------------------------------9

1.4.6 개별 증례 병력에 대한 자료의 소개---------------------------------------------------------9

2. 정기적인 안전성 정보의 최신 보고(PSUR) 모델----------------------------12

예문 표지---------------------------------------------------------------------------------------------12

PSUR 모델의 내용 목록-------------------------------------------------------------------------13

2.1 서론----------------------------------------------------------------------------------------------14

2.2 전 세계 판매 허가 현황-------------------------------------------------------------------14

2.3 안전성 이유로 인한 식약처 또는 품목허가를 받은 자의 활동 갱신--------------15

2.4 안전성 정보 참고문헌의 변경-----------------------------------------------------------15

2.5 환자 노출--------------------------------------------------------------------------------------16

2.6 개별 증례 병력(individual case history) 소개-------------------------------------16

2.6.1 일반적 고찰----------------------------------------------------------------------------------------17

2.6.2 일련목록으로서의 증례제시-------------------------------------------------------------------17

2.6.3 일련목록의 제출----------------------------------------------------------------------------------18

2.6.4 요약 도표-------------------------------------------------------------------------------------------19

2.6.5 개별 증례 병력에 대한 품목허가를 받은 자의 분석----------------------------------19

2.7 시험----------------------------------------------------------------------------------------------20

2.7.1 새로 분석된 회사의뢰의 시험----------------------------------------------------------------20

2.7.2 보고기간 중 계획되었거나 시작되었거나 혹은 진행 중인 표적화된 새로운

안전성 시험------------------------------------------------------------------------------------------------20

2.7.3 발표된 안전성 시험------------------------------------------------------------------------------21

2.8 기타 정보---------------------------------------------------------------------------------------21

2.8.1 유효성 관련 정보---------------------------------------------------------------------------------21

2.8.2 최신 정보--------------------------------------------------------------------------------------------21

2.9 종합적인 안전성 평가----------------------------------------------------------------------21

2.10 결론--------------------------------------------------------------------------------------------22

부록: 회사핵심 자료문서-------------------------------------------------------------------------22

3. 특정용어의 해설-------------------------------------------------------------------------23

표---------------------------------------------------------------------------------------------------------25

파트 Ⅱ:

1. 서론------------------------------------------------------------------------------------------28

1.4 일반 원칙---------------------------------------------------------------------------------------29

1.4.1 단일 활성 물질에 대한 단일 보고-----------------------------------------------------------29

1.4.4 국제 판매 허가일과 심사 및 보고의 빈도------------------------------------------------30

1.4.5 안전성 정보 참고문헌---------------------------------------------------------------------------33

2. 정기적인 안전성 정보의 최신 보고(PSUR) 모델----------------------------34

2.5 환자 노출---------------------------------------------------------------------------------------35

2.6 개별 증례 병력(individual case history) 소개--------------------------------------35

2.6.1 일반적 고찰-----------------------------------------------------------------------------------------36

2.6.3 일련목록의 제출-----------------------------------------------------------------------------------36

2.7 시험----------------------------------------------------------------------------------------------36

2.8 기타 정보---------------------------------------------------------------------------------------36

2.8.3 위해성 관리 프로그램----------------------------------------------------------------------------36

2.8.4 유익성-위해성 분석 보고------------------------------------------------------------------------37

2.9 종합적인 안전성 평가-----------------------------------------------------------------------37

(부록 A)

시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고(PSUR)에 관한 가이드라인

E2C(R1)제4판. 이 가이드라인은 ICH 합의 3국 가이드라인으로서 모체 가이드라인은 1996년 11월 6일에 확정되었고 부록은 2003년 2월 6일에 확정되었으며 이들은 2005년 11월에 하나로 통합되었다. 이 가이드라인은 ICH 운영위원회 모임에 의해 개발되었고 ICH 과정에 따라 규제당국의 자문을 위해 제시되었으며 제4판 최종안은 ICH 규제주체 3국인 유럽, 일본 및 미국이 채택하도록 권장되었다.

파트Ⅰ

1. 서론

1.1 목적

ICH의 주요 목적은 등록이나 판매 허가를 위한 기술적인 요건들을 일치시키는 것이다. 그러나 새로운 의약품의 경우 서로 다른 시기에 서로 다른 시장에서 출시되고, 동일한 의약품인 경우에도 하나 또는 그 이상의 국가에서 판매되거나 다른 국가에서는 아직 개발 중일 수도 있기 때문에 임상적인 안전성 자료의 보고와 사용은 연속선상에 있는 것으로 간주되어야 한다.

규제 요건, 특히 정기적인 최신 안전성 정보 보고의 빈도와 내용은 유럽연합, 일본, 미국의 3개 지역에서 각각 다르다. 노력의 중복은 피하고 중요한 자료가 식약처에 일관성 있게 제출되도록 하기 위하여, 시판된 의약품의 종합적이고 정기적인 최신 안전성 정보 보고의 형식과 내용에 대한 이 가이드라인을 제정하게 되었다.

이 가이드라인에서의 ‘식약처’는 ‘식품의약품안전처’와 식품의약품안전처 산하의 ‘한국의약품안전관리원’을 모두 포함한다.

이 가이드라인은 법적으로 규제되는 것은 아니다. 이 가이드라인의 특정 부분은 현재 규정을 반영하지 않을지도 모른다. 그러한 범위 내에서, 규정이 개정될 때까지 품목허가를 받은 자(Marketing Authorization Holders, MAH)는 현재 규정을 준수하여야 할 것이다.

1.2 배경

판매 허가를 받기 위해 새로운 의약품에 대한 자료가 제출될 때, 특별한 경우를 제외하고는 그 의약품의 유효성 증명과 안전성 평가는 겨우 수천 명의 환자에 근거한다. 임상시험에 참여하는 제한적인 환자 수, 위험으로 인한 특정 환자들의 초기 탈락, 의미 있는 장기적 치료 경험의 부재, 그리고 병용요법의 제한 등은 안전성 프로파일의 철저한 평가를 어렵게 한다. 이러한 상황에서는 드문 유해반응의 발견이나 확인이 매우 어렵거나 불가능하다.

임상적인 안전성의 종합적인 상태를 파악하기 위해서 의약품은 특히 시판된 후 처음 1년 동안 면밀히 모니터링 되어야 한다. 시판된 의약품을 감시하는 책임은 식약처와  품목허가를 받은 자에게 부여되어 있다. 이들은 다양한 출처로부터 얻은 의약품 안전성에 관한 자료를 기록하고 안전성 정보의 적시 발견과 상호 교환을 위한 절차를 개발해 왔다. 모든 자료가 동일한 우선순위로 평가될 수는 없기 때문에 식약처는 신속하게 제출되어야 하는 자료를 한정하였다. 대부분의 국가에서는 보통 중대하고 예상치 못한 유해반응의 보고에 초점을 두어 이를 신속하게 제출하도록 하고 있다.

각각의 약물유해반응 사례에서 의약품의 유익성/위해성 비율의 재평가는 보통 불가능하며, 이는 중대한 경우에서조차도 그렇다. 따라서 정기적인 최신 안전성 정보 보고(Periodic Safety Update Reports, PSUR, 이하 ‘PSUR’이라고 한다)는 아래에서 제시된 목적을 위하여 허가된 의약품의 전 세계적인 안전성 지식을 제공한다.

- 적절한 정보출처로부터 관련된 모든 새로운 안전성 정보의 보고

- 환자 노출에 이 자료를 연관

- 다양한 국가에서의 판매 허가 현황, 안전성과 관련된 의미 있는 변화 요약

- 정기적이고 종합적인 안전성 평가 기회 부여

- 의약품의 최적화된 사용을 위해 의약품 정보가 변경되어야 하는지 설명

그러나 만일 시판 의약품에 대하여 다양한 형식과 내용, 보호기간과 등록날짜를 필요로 하는 다양한 국가에서 PSUR을 요구한다면 품목허가를 받은 자는 같은 의약품에 대해서 서로 다른 보고를 지나치게 빈번하게 준비하여야 할 것이다. 게다가 이러한 상황에서는 서로 다른 규제당국에서 각각 다른 시점에 다양한 종류와 양의 정보를 받을 수 있다. 따라서 PSUR의 요건을 일치시킴으로써 보고 작성의 효율성을 높이려는 노력이 필요하다.

시판 의약품에 대한 정기적인 안전성 정보 보고에 있어서 ICH 세 지역의 현재 상황은 모두 다르다. 예를 들면,

- 미국에서는 처음 3년 동안은 1년에 4회의 보고를 제출하도록 하고 그 이후부터는 1년에 한 번씩 제출하도록 한다. FDA는 최근 CIOMS Working Group Ⅱ proposal(국제의학회 실무그룹Ⅱ의 최종보고, 제네바 1992)을 고려한 제안 규정(이상반응보고는 인체에 사용되는 의약품과 허가된 생물학적 제제에는 필수적이다, 관보 1994.10.27, pp.54046~54064)을 최근에 발간하였다.

- 유럽에서는 지시협의회(Council Directive) 93/39/EEC와 규제협의회(Concil Regulation) 2309/93이 처음 2년간은 6개월 주기로, 그 다음 3년간은 1년 주기로, 그 다음부터는 품목 갱신 시기인 5년마다 보고를 요구한다.

- 일본의 규제당국은 허가 이후 6년 동안 확인 가능한 몇몇 기관에서 수천 명의 환자들을 대상으로 하여 코호트 연구를 할 것을 요구한다. 이 코호트 연구에서 얻은 체계적인 정보를 토대로 하여 정확한 공통적인 특징을 1년에 한 번씩 보고하여야 한다. 다른 시판 현황을 고려할 때 위해성이 경미하고 분류되지 않는 유해반응은 처음 3년 동안 6개월 주기로 보고하고 그 후부터는 1년에 한 번씩 보고하여야 한다.

1.3 범위

PSUR의 형식과 내용에 관한 이 가이드라인에서는 허가 이후 최초 1년 동안 보고가 준비되는 최단기간(예: 6개월, 1년)내에 작성되는 보고가 특히 적절한 것이라고 본다.

장기적인 보고 간격을 갖는 경우에도 이 가이드라인이 적용될 것이다. 그러나 이 경우에는 다른 옵션이 추가될 수도 있다.

1.4 일반 원칙

1.4.1 단일한 유효 성분에 대한 단일 보고

일반적으로 약물학적 유효 성분의 적응증 뿐 아니라 모든 투여용량과 제형들은 하나의 PSUR에 포함될 것이 권장된다. 하나의 PSUR 안에서 각각 다른 투여용량, 적응증 또는 복용대상자(예: 어린이 대 성인)에 대하여 독립적으로 설명하는 것이 적절하다.

각각 따로 상품화된 물질들이 조합된 경우, 정해진 조합에 대한 안전성 정보는 각각의 PSUR에서 보고되거나, 상황에 따라 보고의 독립된 구성요소로서 각각을 설명함으로써 PSUR에 포함되어 보고될 수 있다. 관련된 모든 PSUR을 서로 참조하는 것이 중요하다.

1.4.2 자료의 일반적인 범위

모든 관련된 임상, 비임상 안전성 자료는 보고의 기간 간격 내의 자료만을 포함하여야 하며, 축적되어야 하는 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응에 대한 자료 및 허가 신청이나 갱신에 관한 규정은 제외되어야 한다.

보고의 주요 초점은 약물유해반응에 맞춰져야 한다. 비록 의료전문인이 제시한 것이 아니더라도 자발적인 보고에 의한 모든 이상반응 경험은 약물유해반응으로 간주되어야 한다. 다만 임상시험과 문헌연구에서 보고자와 제조자/의뢰자(sponsor) 모두가 의약품과 관련이 없다고 판단한 경우에는 약물유해반응에서 제외된다.

특히 생명이 위험한 상태를 치료하기 위해 사용되는 의약품의 유효성이 부족하다고 보고된 경우라면 매우 위험할 수 있으므로 안전성의 관점에서 다뤄져야 할 것이다. 이러한 유형의 사례들이 일반적인 약물유해반응의 현상들(즉, 목록, 요약표)을 포함하지 않더라도 발견된 사례들이 의학적으로 관련이 있다고 여겨진다면 PSUR(2.8 항목 참조) 내에서 논의된다.

알려진 약물유해반응의 보고 빈도가 증가하는 것은 통상적으로 새로운 관련 정보로 간주된다. PSUR 내에서 이러한 보고에 주의를 기울여야 하지만 어떤 특정한 양적 척도나 다른 규칙들은 새로운 관련 정보로 권장되지 않는다. 그러한 상황에서 보고된 자료가 약물유해반응의 발생이나 안전성 프로파일에서의 유의미한 변화를 반영하고 이러한 변화(예: 대상 환자군, 투여기간)를 설명할 수 있다고 판단된 경우에는 사용될 수 있다.

1.4.3 하나 이상의 회사에서 제조되거나 상품화된 품목

한 국가에서 다른 회사들이 같은 의약품을 판매한다고 하더라도 각각의 품목허가를 받은 자는 모두 PSUR을 제출할 것이 권장된다. 회사들이 계약을 맺은 경우(예: 기술제공자와 기술도입자)에는 안전성 정보 제공의 분담을 명확히 해야 할 것이다. 모든 관련된 자료가 정식으로 식약처에 적절히 보고될 수 있도록 하기 위해서 안전성 보고에 대한 각자의 책임 범위를 명확히 할 필요가 있다.

제휴회사들로부터 자료를 받는 것은 안전성 분석에 의미 있는 기여를 할 수 있고 보고하는 회사의 의약품 정보를 새로 제안하거나 이에 유효한 영향을 줄 수 있다. 이러한 자료는 다른 회사의 PSUR에 포함된다는 것이 알려져 있다고 하더라도 그 회사의 PSUR에서 보고되고 논의되어야 할 것이다.

1.4.4 국제 판매 허가일과 심사 및 보고의 빈도

각각의 의약품은 세계 어느 국가, 어느 회사에서든지 첫 번째로 판매 허가된 날짜인 국제 판매 허가일(International Birth Date, IBD)을 갖는다. 만일 품목허가를 받은 자가 행정적인 편의를 위하여 요구한다면 국제 판매 허가일은 그 달의 마지막 날짜로 규정될 수 있다.

보고가 서로 다른 용량, 제형, 사용방법(적용증, 투여경로, 대상 환자군)의 정보를 모두 포함하고 있다면, 다양한 허가 중 첫 번째 판매 허가일이 국제 판매 허가일로 간주되어야 하고 단일화된 PSUR을 위해서 자료 마감 시점(data lock point)을 결정하여야 할 것이다. 자료 마감 시점은 PSUR에 포함되어야 하는 자료를 마감하는 날로 지정한다.

보고의 필요성 및 식약처에 보고를 제출하는 빈도는 여기서의 관련 규정을 따라야 할 것이다. 시장에서의 의약품 사용 연수는 이 과정에 영향을 줄 수 있다. 게다가 시판 초기의 의약품은 보통 다양한 국가에서 다양한 시점에 허가를 받게 되는데 이러한 시기에 보고를 일치시키는 것이 특히 중요하다.

그러나 요구되는 보고의 빈도와 별개로 식약처는 6개월 또는 그 배수의 기간마다 PSUR을 제출받을 수 있다. 따라서 식약처에 제출하기 위해 준비하는 모든 PSUR은 6개월 또는 그 배수 기간마다 정리되는 것을 기반으로 하여야 할 것이다.

일단 의약품이 시판되고 몇 년이 지나면, 모든 규제당국에서의 국제 판매 허가일을 하나로 유지하면서 각국의 규정 또는 요구사항에 따라 종합적인 PSUR의 필요성과 그 보고 빈도에 대한 검토가 필요할 수 있다.

게다가 초기 허가 이후에도 하나의 성분에 대한 새로운 적응증, 투여 용량, 대상 환자군(어린이 대 성인) 또는 처방 상황(처방-비처방)들이 인정될 수 있다. 정기적으로 보고되어야 할 사항에 영향을 줄 수도 있기 때문에 식약처와 품목허가를 받은 자는 그러한 새로운 유형과 노출 환자군의 범위에서 제기된 안전성 프로파일에서의 잠재적 결과들에 대하여 논의하여야 할 것이다. 품목허가를 받은 자는 자료 마감 시점으로부터 60일 이내에 PSUR을 제출할 것이 권장된다.

1.4.5 안전성 정보 참고문헌

PSUR의 목적은 보고 기간 동안에 기록된 정보가 의약품의 기존 안전성 자료와 일치하는지 확증하고 의약품 정보가 변경되어야 하는지 지적하기 위한 것이다. 이러한 비교를 위해서는 참고문헌 정보가 필요하다. 3개의 ICH 지역에서 공통된 하나의 참고문헌 자료를 갖는 것은 안전성 평가에 있어서 실용적이고 효율적이며 일관된 접근을 하는데 도움을 주며, PSUR을 모든 지역에서 유일하게 인정되는 자료로 만들 수 있다.

품목허가를 받은 자들은 그들 나름의 “회사핵심 자료문서(Company Core Data Sheet, CCDS, 이하 ‘CCDS'라 한다)”를 준비하는 것이 관례이며, 여기에는 의약품과 관련된 안전성, 적응증, 용량, 약리, 그리고 기타 정보가 모두 포함된다. 정기적인 보고를 위한 실용적인 방법은 각각의 품목허가를 받은 자가 중심문서인 CCDS 내에 포함된 안전성 정보를 참고문서로서 사용하는 것이며, 이는 ”회사핵심 안전성 정보(Company Core Safety Information, CCSI, 이하 ’CCSI'라 한다)“라고 일컬어진다.

정기적으로 안전성을 보고하기 위하여 회사핵심 안전성 정보는 약물유해반응이 이미 목록에 있는지(Listed), 또는 목록에 없는지(Unlisted)를 결정하는 기초가 된다. 이러한 용어들은 관리 라벨과 함께 쓰이는 일반적인 용어인 '예상할 수 있는 것(expectedness)', '분류된 것(labeledness)' 등의 용어와는 구별되는 것이다. 분류된 것/예상할 수 있는 것은 그 지역에서 촉진되는 시판 후 안전성 보고의 목적에 기반하는 것이기 때문에 각국에서 허가된 의약품의 정보는 계속 참고자료가 된다.

1.4.6 개별 증례 병력에 대한 자료의 소개

정보의 공급원

일반적으로, 약물유해반응에 대한 다음 4개의 정보출처들에서 나오는 자료는 품목허가를 받은 자가 잠재적으로 이용 가능하며, 이는 PSUR에 포함될 것이 권장된다.

a. - 품목허가를 받은 자에게 직접 보고(또는 품목허가를 받은 자의 통제 하에)

- 의료전문인의 자발적인 보고

- 의료전문인이 아닌 자 또는 소비자(비의학적으로 구체화된)의 자발적인 보고

- 품목허가를 받은 자가 의뢰하는 임상시험 또는 동정적 측면에서 지정된 환자의 사용

임상시험을 구성하는 것이 무엇인지는 항상 명확하지 않을 수 있는데 예를 들어 최근에는 보고의 촉진과 환자 지원 프로그램 등이 사용된다. 이러한 상황에서, 자발적인 보고와 임상시험의 구별은 명확하지 않을 수 있다. 품목허가를 받은 자는 그러한 정보출처에서의 관련 자료를 어떻게 포함시킬지 구체화하여야 한다.

b. 문헌

c. 식약처의 약물유해반응 보고 시스템

d. 자료의 다른 출처

제휴회사들(예: 기술제공자-기술도입자) 사이에 교환된 약물유해반응에 대한 보고

- 독성조절센터에서 보고하고 기관의 독성 모니터링센터에서 보관하는 특정한 등록 자료

- 역학적 자료 조사

반응의 서술

국제적으로 협의된 ICH 코드용어가 이용 가능해지고 널리 쓰일 때까지 PSUR에서 사용되는 용어는 보고하는 회사에서 사용되는 표준 용어(“통제된 단어” 또는 “코드화된 사전”)로부터 유래될 것이다.

통지하는 보고자의 용어는 가능하다면 언제든지 약물유해반응을 설명할 때 사용될 수 있다. 그러나 통지하는 보고자의 용어가 의학적으로 적합하지 않거나 의미가 없다면 품목허가를 받은 자는 원래 단어의 정확한 의미를 확실하게 하기 위해 그들의 약물유해반응 사전에서 가장 적절하게 대체가능할 수 있는 용어를 사용할 수 있다. 이러한 환경 하에서 다음 사항을 유념하여야 할 것이다.

- 요청에 의해 이용 가능할 수 있도록 보고자가 제출한 ‘축어적인’ 정보는 파일에 보관될 것이 권장된다(이에 해당된다면 원래의 언어나 의학적으로 소리나는 그대로의 영어 해석으로).

- 의료진의 보고에 진단이 없는 경우에는 품목허가를 받은 자가 복잡한 징후로부터 진단을 제안할 수 있고 이것은 보고된 각각의 징후, 자각 증상 및 실험 자료를 설명하는데 사용될 수도 있다.

- 만일 품목허가를 받은 자가 보고하는 의료전문인의 진단에 동의하지 않을 경우, 증례의 일련목록(line listing)에 반대 의견을 제시한다(아래 참조).

- 품목허가를 받은 자는 증례보고 내의 모든 정보를 보고하고 이해하도록 노력하여야 할 것이다. 증례는 보고자에 의해 제기되거나 평가되지 않은 실험적인 이상 징후다.

따라서 필요하거나 관련이 있을 때 일련목록에 제시되는 징후, 자각증상, 진단 등은 두 가지로 서술될 수 있다. 첫째로는 원래 보고된 대로의 반응, 둘째로는 만일 다른 경우에, 품목허가를 받은 자의 의학적인 해석(별표나 다른 방법으로 표시된)이다.

일련목록 및 요약 도표

이용 가능한 약물유해반응의 사례는 그 유형과 자료의 근거에 따라 개별 증례의 일련목록이나 요약도표로 표시될 것이 권장된다.

일련목록은 핵심자료를 제공할 뿐 개별증례에 대해 수집된 모든 세부적인 사항들을 여기서 보고할 필요는 없다. 그러나 일련목록은 식약처가 전체 자료를 요구함으로써 더 자세히 조사하고자 하는 증례를 파악할 수 있도록 돕는다.

품목허가를 받은 자는 식약처에서 받은 것뿐만 아니라 그들에게 보고된(또는 그들의 통제 하에서) 모든 증례에 대하여 일정한 형식과 내용의 일련목록을 준비할 수 있다. 그들은 발표된 증례에 대해서도 일반적으로 똑같은 보고를 할 수 있다(이 경우는 보통 제대로 문서화된 경우에 그렇다). 그러나 허가기관이나 계약관계에 있는 사람들(1.4.6.d 항목 참조)로부터 2차, 3차로 수집된 각각의 증례를 포함하는 것은 (1) 자료의 표준화 없이는 불가능할 수도 있고 (2) 소량의 정보로 인해 적절하지 않을 수도 있다. 또한 품목허가를 받은 자가 그러한 자료를 재도입, 재처리하는 것은 불가능하다. 따라서 자료를 도표로 요약하거나 가능하다면 문장형으로 서술하는 것이 이러한 상황에서는 적절할 수 있다.

전반적인 개요를 제공하기 위해서는 개별증례의 일련목록뿐만 아니라 모든 환자들의 증상, 징후, 진단 등에 대한 약물유해반응의 요약도표도 제시하는 것이 권장된다. 그러한 도표화 작업은 일련목록의 자료(예: 모든 중대한 약물유해반응과 모든 중대하지 않은, 예상하지 못한 약물유해반응)에 기초하고 또한 일련목록이 요구되지 않는 다른 자료(예: 중대하지 않지만 예상된 약물유해반응)에 대해서도 일련목록 형식에 기초하여 작성되어야 할 것이다. 상세한 사항은 2.6.4 항목에서 볼 수 있다.

2. 정기적인 최신 안전성 정보 보고(PSUR)의 모델

다음의 항목들은 PSUR의 예문으로 구성되어 있다. 여기서는 각 세부항목마다 포함되어야 하는 내용을 설명하였다.

예문 표지

(의약품에 대한) 정기적인 안전성 정보의 최신 보고

품목허가를 받은 자의 성명 및 소재지

(회사 본부 또는 보고 제출에 책임이 있는 다른 지사명)

이 보고에 포함된 기간(날짜)

국제 판매 허가일(IBD): 날짜(IBD 국가명)

보고 제출일

(보고 번호와 같은 다른 식별정보는 품목허가를 받은 자의 선택사항임)

PSUR 모델의 내용 목록

○ 서론-------------------------------------------------------------------------------------------------------

○ 전 세계 판매 허가 현황-----------------------------------------------------------------------

○ 안전성 이유로 인한 식약처 또는 품목허가를 받은 자의 활동 갱신---

○ 안전성 정보 참고문헌의 변경---------------------------------------------------------------

○ 환자 노출----------------------------------------------------------------------------------------------

○ 개별 증례 병력 소개----------------------------------------------------------------------------

○ 시험-------------------------------------------------------------------------------------------------------

○ 기타 정보----------------------------------------------------------------------------------------------

○ 종합적인 안전성 평가--------------------------------------------------------------------------

○ 결론------------------------------------------------------------------------------------------------------

부록: 회사핵심 자료문서--------------------------------------------------------------------------

2.1. 서론

품목허가를 받은 자는 보고에 의해 ‘독립적으로’, 하지만 이전 보고나 상황과 관련지어 간략하게 의약품을 소개한다.

참고 문헌에서는 보고에서 다루는 의약품에 대한 것뿐만 아니라 제외된 의약품들에 대해서도 언급한다. 제외된 경우에는 예를 들면 별도의 보고에서 다룰 것이라는 등의 이유를 명기한다(예를 들면 복합제제인 경우).

동일한 의약품에 대한 PSUR을 다른 품목허가를 받은 자가 제출할 것이라는 사실이 알려진 경우, 보고에 포함된 그러한 자료들(1.4.6 항목 참조)과 자료의 중복 가능성이 명시될 수 있다.

2.2. 전 세계 판매 허가 현황

보고의 이 항목에서는 축적된 정보를 제공한다.

판매가 허가된 모든 국가의 정보를 보통 표의 형식으로 제공하며, 이는 다음의 사항과 관련된다.

- 판매 허가 일시 및 그 이후의 갱신 현황

- 예를 들어 관련된 안전성 보고가 있었을 경우 적응증을 제한한다든지 하는 사항 등 판매 허가와 관련된 요건들

- 판매 허가에 명시된 적응증 및 대상 환자군

- 식약처의 허가나 설명이 없는 사항

- 안전성 또는 유효성과 관련되어 회사가 허가신청 제출을 철회한 사항

- 알려진 발매 일시

- 제품명(들)

전형적으로 치료대상 환자군(예: 어린이 대 성인)의 적응증과 용량은 해당 의약품이 판매 허가된 많은 대부분의 국가에서 같을 것이다. 그러나 시험대상 환자군의 차별화로 인해 중대한 차이점이 생긴 경우에는 새롭게 제출된 안전성 정보에서 이를 유의미한 변화로 인정하고 그러한 정보들은 명시될 것이 권장된다. 만일 더 편리하고 유용한, 독립적으로 규정된 다양한 의약품의 사용법이나 제형에 관한 표가 있다면 그것이 적절하다.

국가 목록은 식약처가 허가한 순서대로 정리될 것이 권장된다. 동일한 국가에서 여러 제형으로 복수의 허가를 받았을 경우에는 실제 유효성분의 국제 판매 허가일을 최초의 허가일로 하여 모든 PSUR에 적용하여야 할 것이다.

표 1은 가상의 항생제를 예로 든 것으로 표가 어떻게 구성되는지 보여준다. 이 의약품은 여러 가지 감염 증상을 나타내는 외래 환자들을 치료하기 위해 고형 복용 제제로 처음 개발되었다.

2.3. 안전성 이유로 인한 식약처 또는 품목허가를 받은 자의 활동 갱신

이 항목에서는 보고에서 다루는 기간 동안 행해진 안전성과 관련된 다음 유형의 세부사항을 명시하여야 하며, 이는 자료 수집이 종결되는 시점과 보고 제출시점 사이의 기간에 대해서도 마찬가지이다.

- 판매허가 반려 또는 판매정지

- 허가갱신획득의 실패

- 유통의 제한

- 임상시험의 정지

- 용량 변경

- 대상 환자군 또는 적응증의 변경

- 제형 변경

위와 같은 활동을 야기한 안전성 관련 사유들을 서술하고 해당 서류를 첨부하는 것이 권장된다. 이러한 사항으로 인하여 의료전문인과 어떤 의견 교환(예: 의사를 대상으로 한 서한)이 있었을 경우 그 복사본도 첨부한다.

2.4. 안전성 정보 참고문헌의 변경

보고에서 다루는 기간의 초반에 얻어지는 CCSI(회사핵심 안전성 정보)와 CCDS(회사핵심 자료문서)의 개정판은 참고문헌으로 사용되어야 할 것이다. 이 자료들은 번호를 부여하여 PSUR에 기록, 첨부되며, 최종 개정일도 첨부된다.

보고에서 다루는 기간 동안에 이미 새로운 이상반응, 주의사항, 경고, 약물유해반응 또는 상호작용과 같은 CCSI의 변경 사항들이 생긴 경우에는 변경된 부분을 제시하면서 이를 명확히 기술하여야 할 것이다. 개정된 CCSI는 후속 보고 또는 후속 시험기간의 참고문헌으로 사용된다.

긴급한 상황이 아니라면 의사, 약사, 소비자들에게 제공되는 의약품 관련 자료들에 새로운 변경사항이 포함될 때까지 시간이 소요될 것이다. 따라서 이 기간 동안 갱신된 참고자료인 CCDS들은 현재 많은 국가들에서 현존하는 의약품 정보들보다 좀 더 많이 ‘목록화된’ 정보를 포함하여야 할 것이다.

CCSI와 식약처에 제출된 공식적인 의약품 관련 문헌에서의 안전성 자료 사이에 유의미한 차이가 있는 경우, 회사는 세부적인 차이점을 설명하고 종합적인 안전성 평가와 함께 제안 또는 시작된 활동 결과에 대하여 짧게 언급한다. 이러한 언급은 PSUR과 함께 제출되는 부록이나 표지 해설에 제시되어야 할 것이다.

2.5. 환자 노출

가능하다면 환자 노출의 정확한 측정도 중간 안전성 평가와 같은 기간에 이루어져야 할 것이다. 정확한 노출 자료를 얻고 입증하는 것이 어렵다고 알려져 있기는 하지만, 노출된 환자들 전체에 대한 평가는 판단 도출에 사용된 방법과 함께 제시된다. 전체 시험 환자 수를 평가할 수 없거나 의미 없는 측정기준인 경우에는 그에 대한 설명과 정당화가 서술된다. 대신에 다른 방법으로 노출정도를 확인할 수 있는데 예를 들어 치료기간, 처방 수, 용량 단위 등이 적합하며, 이 경우 사용된 방법도 설명되어야 할 것이다. 만일 이러한 방법 또는 다른 정확한 방법을 사용할 수 없다면 대량 판매량(톤수)를 사용할 수도 있다. 환자에게 노출된 양을 측정하기 위해서는 일일 제한 사용량을 적용한다. 가능하다면 이렇게 얻어진 결과가 성별 및 연령별로(특히 소아 대 어른으로) 분류되어 제시될 수 있다.

PSUR의 형식에 잠재적인 문제가 있을 경우에는 가능하다면 국가나(각 지역별로 추천되는 일일 용량) 다른 사항(적응증, 용량)에 따른 세부 내용이 제시되어야 할 것이다.

PSUR이 임상시험에서 얻은 약물유해반응 자료를 포함하고 있다면 관련된 공통요소들이 제시된다. 시험이 진행되고 있거나 맹검 시험(blind test)이라면 환자 노출에 대한 측정이 필요할 것이다.

2.6. 개별 증례 병력(individual case history) 소개

2.6.1. 일반적 고찰

- 환자에 대한 후속조치 자료는 PSUR에 부수적으로 포함되어야 할 것이다. 만일 그러한 자료가 증례 해석과 연관된다면 (예를 들어 중요한 증례의 설명이나 분석에 대한 중대한 영향 등) 새로운 자료가 후속 PSUR에 제시된다. 이는 이전의 증례 설명에 대한 수정사항이 있거나 설명이 명확해진 경우에도 마찬가지다.

- 문헌의 경우 품목허가를 받은 자가 자신들 제품의 안전성 자료를 위하여 기준이 되거나 잘 알려진 의학 또는 과학 간행물들을 모니터링하며 이러한 목적을 위해 하나 또는 그 이상의 문헌 검색/요약을 이용한다. 출판된 증례들은 자발적인 증례로서 받아들여지고 회사에서 의뢰받은 임상시험 또는 다른 자료를 통해 보고될 것이다. 이러한 사례들은 한번만 포함시켜야 할 것이다. 또한 ‘일차적 자료’로부터 증례를 받는다고 하더라도 만일 출판된 문헌으로부터 자료를 얻었다면 이러한 참고문헌도 명시한다.

몇몇 국가들에서는 소비자나 비의료전문인으로부터 얻어진 의학적으로 확인되지 않은 자발적 보고 내용을 제출하도록 하는 의무사항이 없다. 그러나 그러한 보고들은 다른 국가에서는 받아들여지거나 요구되기도 한다. 따라서 의학적으로 확인되지 않은 보고들은 식약처에서 요구하는 경우에만 부록의 목록이나 요약표 등의 형태로 제출되어야 할 것이다. 그러나 그러한 보고들은 PSUR 자체 내에서도 논의되지 않을 것으로 생각된다.

2.6.2. 일련목록으로서의 증례제시

다음 유형의 사례들은 일련목록에 포함될 것이 권장된다(표 2). 문헌과 식약처의 자료로부터 얻은 증례보고는 서로 중복되지 않도록 주의하여야 할 것이다.

- 자발적인 통지로부터 얻은 모든 중대한 반응, 중대하지 않은 예상 못한 반응

- 시험 또는 지정된 환자(동정적인 차원에서)에서의 사용으로부터 얻은 유용한(조사자 또는 의뢰자(sponsor)에 의한 의약품에서 기인한) 모든 중대한 반응

- 문헌에서 얻은 모든 중대한 이상반응과 중대하지 않은 예상 못한 반응

- 식약처로부터 얻은 모든 중대한 이상 반응

중대하지 않은, 예상된 약물유해반응의 수집과 보고가 모든 ICH 국가들에서 요구되는 것은 아니다. 따라서 자발적으로 보고되고 중대하지 않은 예상된 일련목록은 식약처의 요구가 있는 경우에만 한정하여 PSUR의 부록으로서 제출되어야 할 것이다.

2.6.3. 일련목록의 제출

일련목록은 각 증례에 대해 몇 회의 유해사례가 보고되었는지와 관계없이 1명의 환자를 각 1회 포함할 것이 권장된다. 만일 1회 이상의 약물유해반응이 있는 경우라면 물론 모두 언급되지만 각 증례는 품목허가를 받은 자의 판단에 의해 가장 중대한 약물유해반응(징후, 증상, 진단)으로 기록된다. 같은 환자가 다른 상황(예를 들어 임상시험 중 기간의 차이) 하에서 다른 약물유해반응을 경험할 수도 있는데 이러한 경우에는 별개의 보고로 취급되어야 할 것이다. 그러한 상황에서는 같은 환자가 일련목록에 1회 이상 포함될 수도 있을 것이고 일련목록은 가능하다면 교차참조 되어야 할 것이다. 증례들은 인체 시스템(표준 장기 기관 분류체계, standard organ system classification scheme)에 의해 구성(도표화)된다.

일련목록에는 다음과 같은 사항이 포함되어야 할 것이다.

- 품목허가를 받은 자의 증례 참조 번호

- 증례가 발생한 국가

- 정보의 출처(예를 들어 임상시험, 문헌, 자발적 보고, 식약처)

- 연령과 성별

- 의심되는 의약품의 일일 용량(그리고 가능하다면 용량 및 경로)

- 이상반응 발현일. 판단할 수 없을 경우에는 치료 개시일부터 추정되는 최적의 예상 시간. 치료 종료 후 발생한 약물유해반응에 대해서는 가능하다면 지연 시간을 추정함(소견 부분에서).

- 치료 날짜. 판단할 수 없을 경우에는 추정되는 치료 기간

- 보고된 반응의 설명. 필요한 경우 품목허가를 받은 자에 의해 해석된 것(필요하다면 영문 번역된 것). 1.4.6 항목 참조.

- 증례 수준에서의 환자 결과(예를 들어 해결, 치명적, 개선, 후유증, 알려지지 않음). 이러한 항목은 중대한 약물유해반응을 정의하는 기준으로는 언급되지 않음. 환자들의 여러 이상반응 중에서 가장 상황이 좋지 않은 반응 결과를 나타내야 함.

- 관련 있는 경우, 소견(제조회사와 보고자간의 의견이 일치하지 않는 경우 인과관계 평가, 반응에 직접, 간접적으로 영향을 미친 것으로 추정되는 병용약물, 의심되는 약물의 적응증, 가능하다면 약물의 중단/재투여 결과)

의약품 또는 각 상황에 따라 자료의 제시와 해석이 용이하다면 서로 다른 투여용량 또는 적응증과 같은 차이가 있는 경우에 하나 이상의 일련보고를 하는 것이 유용하고 실제적일 수 있다.

2.6.4. 요약 도표

보통 각각의 일련목록에 대한 총체적인 요약이 제시될 것이 권장된다. 이러한 도표는 보통 환자보다 많은 전문용어들을 포함한다. 중대한 이상반응과 중대하지 않은 이상반응, 예상된 이상반응과 예상하지 못한 이상반응에 대해 각각의 도표를 갖는 것이 유용하고 그렇지 않으면 따로 분류하는 것도 적절하다.

요약 도표는 중대하지 않은, 예상된, 자발적으로 보고되는 이상반응에 대하여 제시된다(2.6.2 항목 참조).

이 표에서 사용되는 용어들은 각 증례를 설명하기 위해 품목허가를 받은 자가 보통 사용하는 것이어야 할 것이다(1.4.6 항목 참조).

식약처로부터 얻은 증례들을 제외하고 다른 곳에서 얻은 중대한 이상반응에 대한 자료들은(1.4.6.c 항목 참조) 요약된 도표로 제시되어야 할 것이다. 만일 유용하다면 자료의 근거와 국가 등에 따라 도표가 분류될 수도 있다.

증례수가 매우 적거나 자료가 도표화하기에 부적절하다면 정형화된 표보다는 문장식으로 서술하는 것이 적절하다고 생각된다.

이전에 설명하였듯이, 도표로 요약된 자료들은 그들이 유래된 일련목록과 같이 일정한 간격을 둔 자료일 것이 권장된다. 그러나 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응은 그 시점까지 보고된 모든 증례에 대하여 축적된 형태의 도표 또는 문장식 서술을 통해 제시되어야 할 것이다.

2.6.5. 개별 증례 병력에 대한 품목허가를 받은 자의 분석

이 항목은 개별 증례와 관련된 자료에 대한 간략한 언급을 하는데 사용된다. 예를 들어 특히 중대하거나 예상하지 못했던 발견(특성, 의학적 중요성, 기전, 보고 빈도 등)에 대한 논의가 제시될 수 있다. 여기서는 개별 증례에 대한 논의에 그 초점이 맞추어질 필요가 있으며, 종합적인 안전성 평가(2.9 항목 부분)에서의 전체적인 평가와 혼동하지 않아야 할 것이다.

2.7. 시험

의약품 정보에 잠재적인 영향을 미치는 안전성 정보, 특별히 계획되거나 진행 중인 시험, 안전성 문제를 언급하는 이미 출판된 시험 등을 산출하는 모든 완료된 시험(비임상, 임상, 역학적 시험)이 논의되어야 할 것이다.

2.7.1. 새로 분석된 회사 의뢰의 시험

보고 기간 중에 중요한 안전성 정보를 포함하거나 새롭게 분석된 모든 관련 시험은 역학적, 독성학적, 실험실 조사를 포함하여 설명되어야 할 것이다. 시험 설계와 결과는 비임상, 임상시험의 보고에 적용되는 자료 분석과 서술의 일반적 기준에 따라 명확하고 간결하게 제시될 것이 권장된다. 전체 보고의 복사본은 적절하다고 판단되는 경우에만 첨부되어야 할 것이다.

2.7.2. 보고기간 중 계획되었거나 시작되었거나 혹은 진행 중인 표적화된 새로운 안전성 시험

(실제적 또는 이론적으로) 안전성 문제를 검토하기 위하여 특별히 계획되었거나 실행된 새로운 시험에 대해 서술하여야 할 것이다(예: 목적, 시작일, 완료일, 피험자 수, 프로토콜 요약).

만일 시험 계획의 일부로 중간 분석이 있는 경우, 가능하다면 시험이 진행 중인 의약품의 중간 결과도 제시될 수 있다. 시험이 완료되어 분석되면 최종 결과는 2.7.1 항목에서 설명한대로 후속 PSUR에서 제시된다.

2.7.3. 발표된 안전성 시험

학회에서 발표된 논문 초록을 포함한 과학 문헌 또는 의학 문헌의 보고가 중요한 안전성 문제를 포함하고 있다면 역시 이를 요약하고 참고문헌으로 언급하여야 할 것이다.

2.8. 기타 정보

2.8.1. 유효성 관련 정보

중대한 질환 또는 생명에 위협을 주는 질환 치료에 사용되는 의약품에 의학적으로 관련된 유효성이 없어 대상 환자군에게 치명적인 위험을 일으킬 수 있는 경우에 대하여 설명한다.

2.8.2. 최신 정보

재검토와 보고 준비를 위한 자료가 결정된 후에 받은 중요하고 새로운 정보가 이 항목에서 다루어질 것이다. 여기에는 의미 있는 새로운 증례와 중요한 후속조치 자료가 포함된다. 이러한 새로운 정보는 종합적인 안전성 평가(2.9 항목 참조)에서 고려된다.

2.9. 종합적인 안전성 평가

최신 정보(2.8.2 항목 참조)와 정해진 기간 동안 수집된 자료의 의미에 대해 품목허가를 받은 자가 평가한 것, 축적된 경험에 대한 전망 등을 고려하여 정확한 분석 자료가 제시된다. 특히 다음과 같은 사항에 주의를 기울여야 할 것이다.

- 예상된 이상반응들의 특성에 대한 변화(예: 중증도, 결과, 대상 환자군)

- 축적된 보고를 통하여 확인된 중대하고 예상하지 못한 이상반응

- 중대하지 않은, 예상하지 못한 이상반응

- 약물유해반응 발현에 유의미한 변화를 주는 것으로 생각되는 자료인지에 대한 소견을 포함하여 예상되는 이상반응의 빈도 증가 보고

- 보고에서는 다음과 같은 새로운 안전성 문제를 명시적으로 설명한다(새롭고 유의미한 자료의 부족도 각각 언급되어야 함).

- 약물상호작용

- 과량투여, 신중한 투여 또는 우발적 투여 경험과 그 처치

- 약물남용 또는 오용

- 임신 또는 수유기 중의 긍정적 또는 부정적 경험

- 특정 환자군에 대한 경험(예: 소아, 노인, 신체기관이 손상된 자)

- 장기간 치료시의 효과

2.10. 결론

결론은 다음과 같다.

- 이전에 축적된 경험, 안전성 정보 참고문헌(CCSI)과 일치하지 않는 안전성 결과를 나타낸다.

- 추천되거나 시작된 모든 조치를 구체화하고 정당화한다.

부록: 회사핵심 자료문서

회사핵심 자료문서는 처음부터 PSUR에 첨부되어야 할 것이다.

3. 특정 용어의 해설

회사핵심 자료문서(Company Core Data Sheet, CCDS)

안전성 자료, 적응증과 용량 및 약리학 관련 자료, 제품에 대한 기타 자료 등 품목허가를 받은 자가 작성한 문서.

회사핵심 안전성 정보(Company Core Safety Information, CCSI)

품목허가를 받은 자가 작성한 회사핵심 자료문서에 포함되는 관련된 모든 안전성 자료와 회사가 의약품을 판매하는 모든 국가에서 목록화하도록 품목허가를 받은 자가 요구하는 안전성 자료 중 각 지역 규제당국이 특별히 수정을 요구하는 경우를 제외한 자료를 의미함. 참고 자료는 판매되는 의약품의 정기적인 보고를 목적으로 기존사실과 일치하는지 아닌지를 결정하지만 보고의 촉진이 예상되는지 아닌지를 결정하지는 않음.

자료 마감 시점(Data Cut-off Date)

PSUR에 포함될 자료를 위하여 지정된 마감일. 이는 국제 판매 허가일(IBD)에 근거하며 일반적으로 6개월 단위로 연장됨.

국제 판매 허가일(International Birth Date, IBD)

세계 어느 회사, 어느 국가이든 새로운 의약품이 최초로 판매되는 허가일.

예상되는 약물유해반응(Listed Adverse Drug Reaction)

그 특성, 중증도, 특이성, 결과가 회사핵심 안전성 정보와 일치하는 약물유해반응.

자발적 보고 또는 자발적 통지(Spontaneous Report and Spontaneous Notification)

시험이나 다른 조직된 자료 수집처에서 비롯되지 않은, 하나 또는 그 이상의 의약품이 투여된 환자에서의 약물유해반응을 설명하는 자발적 보고로 회사, 식약처, 또는 다른 기관에 제출함.

예상하지 못한 약물유해반응(Unlisted Adverse Drug Reaction)

그 특성, 중증도, 특이성, 결과가 회사핵심 안전성 정보와 일치하지 않는 약물유해반응.

표 1. 세계적인 판매권 상황 제시 예

국가	시행일	발매일	상품명	비고
스웨덴	A-7/90 AR-10/95	12/90 -	Bacteroff -	- -
브라질	A-10/91 A-1/93	2/92 3/93	Bactoff Bactoff-IV	- IV 투여 용량
영국	AQ-3/92 A-4/94	6/92 7/94	Bacgone Bacgone-C (skin infs)	노인(>65)제외(PK) 국소크림
일본	LA-12/92	-	-	보충되어야 함
프랑스	V-9/92	-	-	안전성과 무관
나이지리아	A-5/93 A-9/93	7/93 1/94	Bactoff Bactoff	- 새로운 적응증
한국

약어：A=허가된(Authorized), AQ= 품질 인정된(Authorized with qualifications), LA=허가되기에 부족함(Lack of approval), V=회사에 의한 자발적인 판매신청 철회(Voluntary marketing application withdrawal by company), AR=허가 갱신(Authorization renewal)

표 2. 각 증례의 병력 소개

(완전한 설명을 위해서는 2.6.2와 2.6.4 항목 참조)

근거	증례의 유형	요약표	목록화와 요약표
1. 품목허가를 받은 자에게 직접 보고 -자발적인 약물유해반응 보고* -품목허가를 받은 자가 의뢰하는 시험	S NS U NS L** SA	- - + -	+ + - +
2. 문헌	S NS U	- -	+ +
3. 다른 근거 - 식약처 - 계약 파트너 - 등록 프로그램	S S S	- + +	+ - -

*의학적으로 확인되지 않은 보고는 목록, 요약표로서 식약처의 요청이 있을 경우에만 PSUR의 부록으로 제출된다.

**목록표는 식약처의 요청에 의해서만 PSUR의 부록으로 제출된다.

(S=중대함, L=목록화됨, A=(시험자나 의뢰자(sponsor)에 의해) 의약품에 기인한, NS=중대하지 않음, U=목록화되지 않음)

표 3. (요약표의 예)#

자발적(의약품으로 확인된)보고나 임상시험과 문헌으로부터의 용어(증상, 징후, 진단)로 보고된 수

증례: 모든 중대한 반응

(별표*는 확인되지 않은 용어를 의미함)

신체/ 약물유해반응 용어	자발적보고/식약처	임상시험	문헌
CNS 환각* 기타 기타	2	0	0
소계
CV 기타 기타
소계
기타
합계

각주(또는 다른 곳에서)에 도표화된 용어로 환자의 증례수가 제시된다(예: x-자발적보고/식약처, y-임상시험, z-문헌증례).

# 이 도표는 품목허가를 받은 자의 재량으로 제출 가능한 자료 제시의 예 중 하나이다(예: 같은 표 또는 분리된 표에서 중대함 또는 중대하지 않음으로 표시).

(부록 A)

ICH E2C의 부록- 시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고에 관한 가이드라인

ICH 3국 합의 가이드라인. 2003년 2월 6일에 ICH 운영위원회 모임에서 ICH 과정의 제4판에 도달하고, 2005년 11월에 핵심가이드라인과 통합되면서, 이 가이드라인은 ICH 3개 규제주체들에게 채택이 권장된다.

파트 Ⅱ

1. 서론

이 부록은 1996년 11월에 제4판을 만든 ICH 가이드라인 E2C, 즉, ‘임상적인 안전성 자료 관리: 시판 의약품의 정기적인 최신 안전성 정보 보고’에서 권장된 정기적인 최신 안전성 정보 보고의 준비를 위한 실제적인 지침을 제시하는 것이 목적이다.

이 가이드라인은 모든 ICH 국가에서 실행되는 것은 아니지만 일부 국가에서 실행된다.

PSUR은 특히 짧은 기간(예를 들어 6개월이나 1년) 동안의 기간별 안전성 자료를 요약하여 종합적인 안전성 평가를 수행하는 실제적이고 달성가능한 방법이다. 이것은 품목허가를 받은 자들이 일반적인 기준에 맞게 안전성 자료를 체계적으로 분석하는데 사용되는 도구가 된다. PSUR은 현재 진행 중인 안전성 문제를 다룰 뿐 아니라 발생 중이고(중이거나) 긴급한 안전성 문제를 최신정보로 하는 것을 포함하고 다른 문서에 언급된 중요한 징후를 발견하고 평가한다.

PSUR은 공중 보건을 보호하기 위한 모든 영역에서 중요하게 다루어진다. ICH E2C 가이드라인은 국제 판매 허가일(IBD)의 개념을 소개하고 각국의 규제당국에 제출되는 PSUR의 내용과 형식을 통일시키기 위해 만들어졌다. 그러나 초기의 E2C 가이드라인은 품목허가를 받은 자와 규제당국 모두에게 서로 다른 방식으로 해석되었다. 이렇게 해석이 달라진다는 것은 그 가이드라인이 실제 발생하는 여러 종류의 의약품과 다양한 상황을 수용하는데 충분하지 않았음을 보여준다. 국제 의학회(CIOMS)의 실무그룹 V가 제시한 몇몇 권고를 통해 이 부록을 추가하는 PSUR을 통일적으로 실행시키도록 하는 새로운 개념이 개발되었다.

이 부록에서는 이전에 ICH E2C 가이드라인에 제시된 것을 넘어서 더 많은 정의, 지침 또는 융통성이 필요한 E2C의 규정에 대해서만 서술하고 있다. 이 문서는 E2C 가이드라인과 함께 사용되어야 할 것이다.

이 부록에서는 이전에 E2C에서 언급되지 않은 다음의 개념들을 소개한다.

- 요약된 연결 보고(1.4.4.2 항목 참조)

- 부록 보고(1.4.4.3 항목 참조)

- 소유자의 정보(2 항목 참조)

- 행정 보고(2 항목 참조)

- 위해성 관리 계획(2.8.3 항목 참조)

- 유익성/위해성 분석(2.8.4 항목 참조)

이 문서의 사용을 용이하게 하기 위하여 항목과 문단의 번호는 E2C 가이드라인의 것을 따랐다.

1.4. 일반 원칙

1.4.1. 단일한 유효 성분에 대한 단일 보고

활성 물질의 모든 적응증, 용량과 식이요법에 관한 정보는 의약품 사용의 모든 측면에서 하나의 자료 마감을 하나의 PSUR에 포함되는 것이 강력하게 권장된다. 활성물질에 대한 지속적이고 광범위한 조사에서 얻은 안전성 자료는 한 문서 안에 정리하는 것이 유익하다. 특정 적응증, 용량, 식이요법에 관련된 자료들은 PSUR 본문 내에서 분리된 항목으로 제시하고 그에 맞춰 안전성 문제를 언급한다.

별개의 PSUR을 작성하는 것이 적절한 경우도 있다. 이러한 경우에는 식약처에게 통지하고 승인을 받아야 할 것이다.

증례들은 다음의 사항을 포함할 수 있다.

- 정해진 조합: 하나의 약제에 대해 해당 PSUR에 정해진 조합 자료를 넣거나 교차 참조된 별개의 정기보고에 포함시킨다.

- 단일한 활성 물질이 두 가지 이상의 다른 제형으로 사용될 때(예를 들어 전신에 미치는 의약품 대 국소 투여 의약품), 같거나 다른 국제 판매 허가일(IBD)을 가진 둘 이상의 PSUR이 사용될 수 있다.

1.4.4. 국제 판매 허가일과 심사 및 보고의 빈도

가능하다면 PSUR은 국제 판매 허가일에 기초하는 것이 바람직하다. 한 의약품의 판매 허가일을 합의하는 과도기 중에 지역 허가 날짜의 사용이 적절하다면 품목허가를 받은 자는 이미 준비된 대로 국제 판매 허가일에 기초한 PSUR을 제출하고 다음의 사항도 제출할 수 있다.

- 새롭고 중요한 위험을 드러내는 자료인지에 대한 소견과 함께 추가 기간 (6개월 또는 1년인 PSUR인데 추가 기간이 3개월보다 짧거나, 장기간의 PSUR인데 추가 기간이 6개월인 경우) 동안의 목록/요약도표

또는

- 6개월 또는 1년인 PSUR인데 추가 기간이 3개월보다 길거나 장기간의 PSUR인데 추가 기간이 6개월인 경우(1.4.4.3 항목 참조)의 추가 보고

1.4.4.1. 지역적 판매 허가일과 국제 판매 허가일의 일치

많은 국가에서 판매중인 의약품인 경우에 품목허가를 받은 자는 지역적 판매 허가일과 국제 판매 허가일을 일치시킬 수 있다.

국제 판매 허가일이 알려지지 않은 의약품의 경우 품목허가를 받은 자는 모든 규제 당국에 대한 보고를 일치시키기 위하여 국제 판매 허가일을 지정할 수 있다. 일단 국제 판매 허가일이 지정되면, 품목허가를 받은 자는 식약처에 이를 통지하여야 하고 그 후부터 국제 판매 허가일이 지정된다.

허가시점 사이에 긴 간격이 있는 경우에 한 지역에서는 5년 주기로, 다른 지역에서는 6개월 주기로 의약품의 허가가 이루어질 수 있다. 만일 국제 판매 허가일이 하나의 연, 월, 일로 수렴되지 못한다면, 실질적인 목적을 위해 품목허가를 받은 자는 규제당국과 상호간 적용 가능한 하나의 월, 일을 협상하기 위해 접촉할 수 있다. 예를 들어, 다른 허가 날짜가 있다면 보고는 6개월, 1년 단위 또는 5년 단위로 같은 월, 일(예를 들어 매년 1월 18일과 7월 18일)에 제출할 수 있다.

1.4.4.2. 요약 연결 보고

요약 연결 보고는 식약처가 요구한 하나의 보고에 대하여 특정 기간 동안에 제출되는 두 개 이상의 PSUR에 소개된 자료를 통합하기 위한 간결한 문서이다. 이 보고에서는 새로운 자료를 포함하면 안 되지만 둘 이상의 PSUR(1년 보고를 만들기 위한 2개의 연속적인 6개월 단위 보고나 5년 보고를 만들기 위한 10개의 연속적인 6개월 단위 보고)을 연결하는 간략한 요약은 할 수 있다. 요약 연결 보고는 추가된 PSUR을 식약처가 검토하기 쉽도록 도와주는 역할을 한다. PSUR 자료는 중복되지 않아야 하지만 각각의 PSUR에서는 교차 참조될 수 있다. 요약 연결 보고의 형식은 일반적인 PSUR과 동일하지만 내용은 첨부된 PSUR의 주요내용과 자료검토에 대한 부분으로 구성된다(국제의학회 V 보고서의 154-156page 참조). 식약처의 요청이 있으면 중대한, 예상하지 못한 반응의 요약 도표를 요약 연결 보고에 포함시킨다.

요약 연결 보고는 특히 품목허가를 받은 자가 단기 보고(예를 들어 6개월 또는 1년)를 준비하는 상황에서 새로운 적응증이나 제형이 도입되는 경우에 사용될 수 있다. 식약처의 특정한 요구사항과 관련하여 시대에 뒤떨어진 보고의 경우에도 추가 보고의 형태로 제출될 수 있다(1.4.4.3 항목 참조). 예를 들어 5년의 시간이 걸리는 PSUR의 경우 5년마다 제출하는 PSUR의 준비 기간과 지역에서 요구되는 단위 보고가 6개월보다 긴 기간이라면 추가 보고를 제출하는 것이 적절하다.

요약 연결 보고는 일반적으로 일련목록을 포함하지 않는다. 만일 그 기간 동안 추가된 PSUR의 요약 표가 적절하다면 증례가 시간에 따라 업데이트되면서 실제적인 자료가 작성된다. 그러한 도표들은 가장 최신 자료가 만들어지는 즉시 이용할 수 있게 한다. 이러한 요약표의 증례 합산 수가 추가된 PSUR의 각각의 도표 내용과 다를 수 있는데 이러한 경우에는 차이점을 설명하는 문장을 추가할 수 있다.

1.4.4.3. 추가 보고

품목허가를 받은 자는 모든 제품에 대해 국제 판매 허가일을 정하고 각각의 지역에서 갱신되는 내용과 일치시킨다. 그러나 요구된 보고가 정해진 기간 이외의 자료를 다루게 된다면 추가 보고가 권장된다.

추가 보고는 식약처가 일반적인 국제 판매 허가일 보고 주기 이외에 안전성 업데이트를 요구할 때 가장 최근에 완성된 PSUR을 업데이트한 것을 말한다. 6개월 또는 1년의 보고인 경우라면 가장 최신 PSUR의 자료 마감 시점으로부터 3개월 이상이거나, 장기 보고인 경우라면 가장 최신인 PSUR의 자료 마감 시점으로부터 6개월 이상인 경우에 추가보고가 제출되는 것이 권장된다. 요약 연결 보고에 대해 추가자료를 제시하는 것도 적절하다.

추가 보고에서는 가장 최신 PSUR의 자료마감 시점과 식약처가 요구하는 마감일 사이에서 제공받은 안전성 자료를 요약하여야 할 것이다. 추가 보고에 추가 증례를 상세하게 분석할 필요는 없지만 이러한 것들은 후속 PSUR에 포함될 수는 있다. 추가 보고는 마지막 보고 이후로부터의 상황과 추가적인 자료의 용량에 따라 ICH E2C의 형식과 간결화된 제시를 따른다. 추가 보고는 최소한 새로운 자료나 변화를 포함하는 다음 항목을 포함하여야 할 것이다.

- 서론(목적, 최신 PSUR의 교차 참조)

- 회사핵심 안전성 정보의 변경(PSUR에 있는 것과 다르다면 가장 최신 회사핵심안전성정보 문서의 사본을 포함할 것)

- 안전성과 관련된 중요한 규제조치

- 목록 또는 요약도표

- 결론(새로운 자료의 간략한 개요와 알려진 안전성 프로파일에 미치는 영향)

1.4.4.4. 시간의 재지정

장기적인 PSUR의 주기를 갖는 의약품의 경우 6개월 또는 1년 보고에는 ICH 지역에서 처음으로 허가된 임상적으로 중요한 추가사항과 변화를 서술하는 것이 권장된다.

- 새로운, 임상적으로 다른 적응증

- 어린이, 임부, 노인과 같은 특정 환자군에서 이전에 사용이 허가되지 않았던 것

- 새로운 제형이나 투여경로

관련된 판매 허가가 부여되기 전까지는 시간을 재지정할지 여부를 식약처와 논의할 것이 권장된다.

시간이 재지정된다고 하더라도 PSUR을 분석할 때는 기존에 설정된 안전성 프로파일과의 차이점을 명시하면서 새로 언급된 환자군에 초점을 맞출 것이 권장된다.

1.4.4.5. 자료 마감 시점과 제출 시점 사이의 시간 간격

PSUR이 요구되는 지역에서 PSUR은 자료 마감 시점으로부터 60일 내에 제출될 것이 권장된다. PSUR 외의 안전성 보고 뿐 아니라 현재 및 후속 PSUR의 준비를 용이하게 하기 위해서 식약처는 소견서를 품목허가를 받은 자에게 송부해야 할 것이다.

- ICH 형식과 PSUR의 내용을 준수하지 않는 문제들이 있다면 가능한 빨리 확인되어야 할 것임.(특히 재심사에서 제외된 부분).

- 품목허가를 받은 자가 추가로 평가하여야 할 추가적인 안전성 문제가 가능한 빨리 확인되어야 할 것임. 또한 그것은 후속 PSUR에 포함되거나 별개의 독립된 보고로 제공될 수 있음.

- 다음 자료 마감 시점 전에 추가되어야 할 분석이나 내용이 후속 PSUR에 포함될 것을 확인하여야 할 것임.

제출을 위한 추가 시간

드문 경우에, 품목허가를 받은 자는 PSUR을 제출하기 위하여 식약처에게 30일의 추가기간을 특별히 요청할 수 있다. 이러한 요청은 자료마감 전에 이루어져야 하며 식약처는 가능한 빨리 품목허가를 받은 자에게 회신을 하여야 한다.

이러한 요구는 정당하여야 하고 다음의 사항들을 포함할 수 있다.

- 더 이상의 새롭고 중대한 안전성 문제가 없는 경우, 보고 기간 동안 많은 증례 보고.

- 품목허가를 받은 자가 후속 PSUR의 추가적인 분석을 준비할 수 있도록 그 이전의 정기보고에서 식약처가 제기한 문제들.

- 추가적인 분석을 위하여 품목허가를 받은 자가 확인한 문제들.

이 경우 품목허가를 받은 자는 후속 PSUR에 대해서가 아니라 현재 문제되는 PSUR에 대해서 요청하여야 할 것이다. 식약처는 후속 PSUR이 정해진 날짜에 주기에 맞게 제출되기를 기대한다.

1.4.5. 안전성 정보 참고문헌

E2C의 항목 2.4 에서 언급한 것처럼 지역에 제출하는 PSUR과 함께 제출되는 첨부문서에서 회사핵심 안전성 정보와 제품정보/라벨 간의 차이점을 강조하는 것은 중요하다.

6개월 또는 1년의 기간을 다루는 PSUR

6개월이나 1년의 기간을 다루는 보고의 경우, 보고가 다루는 기간의 초기단계에서 현행 회사핵심 안전성 정보 버전은 참고문헌으로 사용될 것이 권장된다.

1년 이상의 기간을 다루는 PSUR

장기적인 PSUR이나 요약 연결 보고를 만들 때 사실상 초기 단계에서 회사핵심 안전성 정보의 목록 분석에 근거하는 것은 실용적이지 않다. 목록화된 것이 평가되는 것에 따라서 보고 기간 동안에 상당한 변동이 일어날 수 있다(예를 들어 PSUR이 편집될 때나 유해사례/약물유해반응 증례와 같은 계속되는 기준). 보고 기간의 가장 마지막에 현재 시행되는 최신 회사핵심 안전성 정보가 사용된다. 품목허가를 받은 자는 그 기간 동안에 만들어진 회사핵심 안전성 정보의 모든 변경사항이 PSUR의 항목 4에 기술되어 있음을 확인할 것이 권장된다(안전성 참고 문헌의 변경).

자료마감 시점 이후부터 PSUR을 준비하는 기간 동안 목록화된 것들이 평가될 때 선택된 내용이 PSUR의 본문에 확실히 인용되는 한 참고 문헌으로서 현재 버전의 회사핵심 안전성 정보를 사용하는 것이 적절하다. 품목허가를 받은 자들은 보고 기간 동안에 사례 항목에서 목록화된 것을 평가하고, 회사핵심 안전성 정보의 최신 버전과 목록화된 것의 평가가 변동된 이유도 포함하여 설명할 것이 권장된다.

두 경우 모두 회사핵심 안전성 정보의 변동이 이전의 PSUR에서부터 항목 4(안전성 참고 문헌의 변화) 또는 항목 9(종합적인 안전성 평가)에서 설명되어야 할 것이다.

2. PSUR의 모델

PSUR은 등록 정보를 포함한다. 그러므로 PSUR의 표지부분은 보고에 포함될 자료와 결론의 기밀성에 대한 진술을 포함하여야 할 것이다.

품목허가를 받은 자는 독자들에게 가장 중요한 정보의 기술을 제공하기 위하여 각각의 PSUR에 대한 간략한 개요를 준비할 것이 권장된다. 이러한 실무요약은 표지 페이지 바로 다음에 있는 PSUR의 처음부분에 실려야 할 것이다. 실무요약의 예는 국제의학회 V 보고서(33page)에서 찾을 수 있다.

2.5. 환자 노출

시판 의약품에 대한 환자 노출의 판단은 내부 판매나 구매된 자료 또는 양의 총 근사값에 의존한다. 항상 모든 의약품에서 이러한 자료가 신뢰되거나 이용 가능한 것은 아니다. 예를 들어 다수의 사용감시 자료에서 얻은, 병원에 입원한 환자노출 통계는 흔히 사용할 수 없다. 제네릭 의약품, 일반의약품, 또는 다양한 의약품 식이요법의 경우에도 정확한 정보를 취득하기는 어렵다. 배경자료, 세부적인 설명, 그리고 환자 노출의 예가 국제의학회 V 보고서(167~181 page)에 제시되어 있다.

노출자료가 PSUR의 기간을 완전히 포함하지 않는 기간에 얻어진 정보에 기초할 때 품목허가를 받은 자는 이용 가능한 자료를 활용하여 이를 추정할 수 있다. 이것이 추정된다면 어떤 자료가 사용되었고 왜 이것이 논쟁 중인 PSUR 기간에서 추정되는 것이 유효한지에 대하여 확실히 설명하는 것이 필요하다(예를 들어 긴 시간 동안 계절적인 의약품 사용에 대한 안정적인 판매).

품목허가를 받은 자는 같은 의약품의 PSUR에서 일관된 측정방법을 사용할 것이 권장된다. 만일 방법의 변화가 적절하다면 이전과 현재 방법 모두와 산출된 내용을 달라진 PSUR에서 나타내야 할 것이다.

요약 연결 보고에서 만일 각각의 PSUR에 사용된 환자노출 시간이 중복된다면, 전체보고기간을 포함하기 위하여 환자노출을 재계산할 것이 권장된다.

E2C에 기술된 대로, 보고의 패턴이 잠재적인 안전성 문제를 나타낸다면 임상적인 적응증, 허가되거나 허가되지 않은 것들에 대한 상세한 설명이 제시되어야 할 것이다.

2.6. 개별 증례 병력(individual case history) 소개

개별 증례 보고 서술의 제시에 대한 E2C의 특별한 지침은 없다. PSUR의 이 항목에서 보고기간 동안의 모든 증례보고를 제시하는 것은 실용적이지 않기 때문에 증례를 선별하는 기준에 대한 짧은 설명이 제공되어야 할 것이다.

이 항목은 선별된 증례들에 대한 기술과 분석을 포함할 것이 권장된다. 그 증례들은 치사율을 포함하고 관련된 새로운 안전성 정보를 보여주며, 의학적으로 관련된 주제나 기관별 대분류(System Organ Classes, SOCs, 이하 'SOC'라 한다)로 그룹화된다.

2.6.1. 일반적 고찰

소비자와 다른 비전문의료인의 보고들

품목허가를 받은 자는 E2C에 기술된 대로 식약처에 의해 받아들여진 기준의 일련목록과 도표를 준비하여야 할 것이다. 이를 위하여 품목허가를 받은 자는 다른 일련목록에서의 소비자와 비전문의료인의 보고를 제시하면서 모든 의약품의 모든 PSUR에 대한 일관된 예시를 따를 것이 권장된다. 소비자 보고는 항목 6 또는 항목 9에서의 안전성 문제 분석에 포함된 대로 확인되어야 할 것이다.

2.6.3. 일련목록의 제출

‘소견’ 분야

E2C는 각각의 증례를 명확히 하는데 도움을 주는 정보에 대해서만 ‘소견’ 분야를 사용하여야 할 것이다.

2.7. 시험

의약품 안전성 정보에 대하여 잠재적으로 영향을 줄 수 있는, 역학 시험을 포함하여 회사 의뢰를 받은 시험들과 출판된 안전성 시험의 경우에만 최종 또는 중간 보고의 논의에 포함될 수 있다. 품목허가를 받은 자는 모든 시험을 정기적으로 목록화하거나 설명할 필요는 없다.

2.8. 기타 정보

2.8.3. 위해성 관리 프로그램

품목허가를 받은 자가 특정한 위험 관리 프로그램을 가지고 있다면 이 항목에서 설명될 수 있다.

2.8.4. 유익성-위해성 분석 보고

보다 종합적인 안전성 또는 유익성-위해성의 분석(예: 다시 심사된 모든 적응증들)이 이루어질 때 그 분석에 대한 요약은 이 항목에 포함된다.

2.9. 종합적인 안전성 평가

종합적인 안전성 평가를 위한 논의와 분석은 목록화, 중대화되는 것보다는 SOC에 의해 분류되어야 할 것이다. 비록 관련된 용어들이 다른 SOC에서 발견되더라도 임상적인 관련성을 위해 함께 다시 심사되어야 할 것이다.

부록 B- 용어 정의

가능한 한 실무그룹은 다른 ICH 가이드라인에서 사용 중인 용어, 또는 국제의학회 (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) 실무그룹에서 이전에 제안한 용어를 사용해 왔다. 일반적으로 ICH 문서들에서 이전에 정의되었던 용어들은 PBRER에서 특히 중요한 용어들을 제외하고는 여기서 반복 기재하지 않았다.

품목	정의된 용어	정의의 출처	용어/해설
1.	평가 완료된 실마리정보	ICH 가이드라인 E2C(R2)	보고 기간 동안에 평가가 완료된 실마리정보
2.	회사핵심 자료문서(CCDS)	ICH 가이드라인 E2C	의약품의 안전성 정보 외에도 의약품의 적응증, 용량, 약리, 다른 정보 등에 관한 자료를 포함하는 문서로 품목허가를 받은 자가 준비하는 것
3.	회사핵심 안전성 정보(CCSI)	ICH 가이드라인 E2C	CCDS에 포함된 모든 관련된 안전성 정보로서 품목허가를 받은 자가 준비한 것이며, 지역 규제당국이 특별히 변경을 요구하는 경우를 제외하고 그 회사 의약품이 시판되는 모든 국가에서 품목허가를 받은 자가 목록화하도록 요구되는 것임. 이는 시판 의약품의 정기적인 보고 목적을 위하여 목록화 또는 비목록화를 결정하기 위한 참고 정보이며 신속 보고시 예측할 수 있는지 없는지를 결정하기 위한 것은 아님.
4.	완료된 임상시험	ICH 가이드라인 E2F	최종 시험 보고를 이용할 수 있는 임상시험
5.	규명된 위해성	ICH 가이드라인 E2F	주목되는 의약품과 관련된다는 적절한 증거가 있는, 다루기 힘든 사례의 발생. 규명된 위해성은 다음의 사례를 포함함. · 비임상시험에서 적절하게 설명되고 임상 데이터에 의해 확인된 유해반응. · 잘 디자인된 임상시험 또는 역학적 연구에서 관찰된 유해반응 중 그 주목할 만한 매개변수가 비교대조군과의 차이가 커서 인과관계가 암시되는 것. · 잘 문서화된 다수의 자발적 보고에서 제시되고 인과관계가 시간적인 관계와 생물학적 근거에 의해 강하게 뒷받침되는 유해반응(과민반응이나 적용부위 반응 등).
6.	중요한 규명된 위해성, 중요한 잠재적 위해성	ICH 가이드라인 E2C(R2)	의약품의 위해성-유해성 프로파일 또는 공중 보건에 영향을 미칠 수 있는 규명된 위해성 또는 잠재적 위해성. 중요한 위해성을 구성하는 것은 개인에 대한 영향, 위해성의 중대성, 공중보건에 대한 영향과 같은 몇몇 인자들에 의해 의존될 것임. 일반적으로 의약품 첨부문서의 금기 또는 경고, 주의에 포함되는 위해성은 중요한 것으로 고려됨.
7.	중요한 부족 정보	ICH 가이드라인 E2C(R2)	특정 안전성 문제 또는 시판되는 의약품을 사용하는 환자군에 관한 지식에서의 중요한 차이.
8.	국제 판매 허가일	ICH 가이드라인 E2C	세계 어느 회사, 어느 국가에서든 유효 성분을 포함하는 의약품이 최초로 판매되는 허가일.
9.	시험 의약품(Investigational Drug)	ICH 가이드라인 E2F	시험 의약품은 연구 또는 개발 단계에서의 실험용 의약품만을 가리키기 위해 이 가이드라인에서 사용됨. 참고: 이 용어는 대조 의약품과 위약을 포함한 시험 의약제품(investigational medicinal product)보다 구체적임.
10.	새롭게 규명된 실마리정보	ICH 가이드라인 E2C(R2)	보고 기간 동안에 처음으로 규명되었고 추가적인 조치 또는 평가를 촉진시키는 실마리정보. 이러한 용어는 이전에 평가 완료되었지만 보고 기간 동안 새롭게 이용 가능해진 정보가 생겨서 추가적인 조치 또는 평가를 촉진하는 실마리정보에도 적용됨.
11.	진행 중인 임상시험	ICH 가이드라인 E2F	그 시험이 중단되었든 분석이 완료되지 않았든 간에 시험은 승인되었지만 최종 임상 연구 보고는 이용 불가능한 임상시험.
12.	진행 중인 실마리정보	ICH 가이드라인 E2C(R2)	DLP 시점에서 계속 평가 중에 있는 실마리정보
13.	잠재적인 위해성	ICH 가이드라인 E2F	의약품과 관련되었다는 의심의 근거는 있으나 그 관련성이 확인되지는 않은 다루기 힘든 사례. 잠재적 위해성의 사례로는 다음이 포함됨. · 임상시험에서는 발견되었거나 해결되지 않은 비임상적인 안전성 문제. · 비교대조그룹(위약 또는 유효성분 또는 노출되지 않은 그룹)과 차이가 발생하여 관심 있는 매개변수에 관한 의심은 있지만 인과관계로서 제안되기에는 충분하지 않은, 임상시험 또는 역학적 연구에서 관찰된 유해사례. · 같은 약효군의 다른 의약품과 관련된 것으로 알려진 유해사례 또는 의약품의 특성에 근거하여 발생할 것으로 예측되는 유해사례.
14.	안전성 정보 참고문헌(RSI)	ICH 가이드라인 E2C(R2)	의약품 정보 참고문헌(예를 들어 CCDS)에 포함된, 품목허가를 받은 자가 준비한 모든 관련된 안전성 정보. 지역 규제당국이 특별히 변경을 요구하는 경우를 제외하고 그 회사 의약품이 시판되는 모든 국가에서 품목허가를 받은 자가 목록화하도록 요구되는 것임. 이는 의약품 정보 참고문헌에 포함된 정보의 부분집합으로 PBRER을 위한 것임. 의약품 정보 참고문헌이 회사핵심 자료문서인 경우 안전성 정보 참고문헌은 회사핵심 안전성 정보임.
15.	안전성 문제	ICH 가이드라인 E2C(R2)	중요한 규명된 위해성, 중요한 잠재적 위해성, 중요한 부족 정보.
16.	실마리정보	ICH 가이드라인 E2C(R2)	하나 또는 다수의 출처에서 나온 정보(관찰과 실험을 포함함)로서 새로운 잠재적인 인과관계 또는 알려진 관계에 대한 새로운 측면을 제시하는 것임. 이는 개입과 증례(또는 증례의 집합) 사이에서 유해하든 유익하든 그것을 증명하기 위한 추가적인 조치가 정당화되는 충분한 가능성이 있는지를 가지고 판단되어야 함. PBRER 16.2 항목의 목적은 유해한 효과와 관련된 실마리정보임.
17.	계획된 자료수집체계를 통해 수집된 보고	ICH 가이드라인 E2D	계획된 자료수집체계를 통해 수집된 보고는 조직된 데이터 수집 시스템에서 유래된 것으로 임상시험, 등록 프로그램, 허가 후 환자 사용 프로그램, 다른 환자 지원과 질병 관리 프로그램, 환자나 의료인의 조사, 유효성에 관하여 수집된 정보 또는 환자 준수 등을 포함함.
18.	자발적 보고 또는 자발적 통지(notification)	ICH 가이드라인 E2D	요청되지 않은 회사, 식약처 또는 다른 조직과의 의사교류로서, 환자가 하나 또는 그 이상의 의약품을 받은 경우에서의 ADR(이 ADR은 시험이나 어떤 조직된 데이터 수집 체계로부터 유래된 것이 아님)을 설명함.

부록 C- 요약 표의 예시

참조: 품목허가를 받은 자는 특정 상황에 부합시키기 위하여 적절하게 이러한 사례들을 변형시킬 수 있다.

표 1- 임상시험으로부터 추정된 축적된 피험자 노출

완료된 임상시험과 진행 중인 시험의 등록/무작위추출에서 실제 노출 데이터에 근거한 축적된 피험자 노출의 추정값

치료	피험자의 수
의약품
대조 의약품
위약

표 2- 완료된 임상시험에서의 시험 의약품에 대한 축적된 피험자 노출(연령과 성별*에 따라)

	피험자의 수
연령 범주	남성	여성	합계

*데이터는 완료된 임상시험으로부터 얻음.

표 3- 완료된 임상시험에서의 시험 의약품에 대한 축적된 피험자 노출(인종*에 따라)

인종 그룹	피험자의 수
아시아인
흑인
백인
한국인
다른 인종
알려지지 않음
합계

*데이터는 완료된 시험으로부터 얻음.

표 4- 시판 경험으로부터의 축적된 노출

적응증	성별		연령(세)				용량(mg/일)			제형		지역
	남성	여성	2~16	16~65	65 이상	모름	40미만	40 이상	모름	IV	경구	EU	일본	한국	US/캐나다	다른국가
전반적임
우울증
편두통

표 4는 월/일/년의 기간 동안 얻은 축적된 데이터를 포함함.

표 5- 시판 경험으로부터의 조사 기간 동안 노출

적응증	성별		연령(세)				용량(mg/일)			제형		지역
	남성	여성	2~16	16~65	65 이상	모름	40이하	40 이상	모름	IV	경구	EU	일본	한국	US/캐나다	다른국가
종합
우울증
편두통

표 5는 월/일/년의 기간 동안 얻은 이용 가능한 간격 데이터를 포함함.

표 6- 임상시험으로부터 얻은 축적된 중대한 유해사례의 표

SOC PT	시험 의약품	맹검된 의약품	활성 대조 의약품	위약
조사
Alanine 아미노기 전이효소의 증가
Aspartate 아미노기 전이효소의 증가
신경계 장애
실신
두통

표 7- 시판 후 출처로부터 주기에 따라 얻은 유해반응의 수

	식약처와 문헌에서의 보고를 포함한 자발적 보고					시판 후 비중재적 연구와 다른 요청된 출처*로부터의 보고
	중대함		중대하지 않음		총 자발적보고의 수	중대함
	조사기간	축적기간	조사기간	축적기간	축적기간	조사기간	축적기간
SOC 1
MedDRA PT
MedDRA PT
MedDRA PT
SOC 2
MedDRA PT
MedDRA PT
MedDRA PT
MedDRA PT

* 이는 개입 임상시험을 포함하지는 않음.

부록 D- 보고 기간 동안에 진행 중이거나 평가 완료된 안전성 실마리정보의 요약 표 예시

보고 기간: DD-MMM-YYYY to DD-MMM-YYYY

실마리정보 용어	발견된 날짜	현황(진행중/ 평가 완료된)	완료된 날짜(평가 완료된 안전성정보의 경우)	안전성정보의 출처	평가 이유와 핵심 데이터의 요약	실마리정보 평가 방법	이행된 조치 또는 계획된 조치
뇌졸중	연/월	진행중	연/월	메타 분석(발표된 시험)	통계학적으로 빈도 수의 중요한 증가	메타 분석과 이용가능한 데이터 검토	미확정
SJS	연/월	완료됨	연/월	자발적인 증례 보고와 임상 4상에서의 증례 보고			경고와 금기 부분에서 RSI가 업데이트됨. DHPC가 종양학자에게 전달됨.

설명 참조

· 실마리정보 용어

의학적 개념의 실마리정보에 대한 간결한 설명 용어. 그 설명은 실마리정보가 평가됨에 따라 발전하거나 개선될 수 있다. 그 개념과 범위는 실마리정보의 출처에 의존하여 특정 MedDRA 용어에 한정되거나 한정되지 않을 수 있다.

· 발견된 날짜(연/월)

품목허가를 받은 자가 실마리정보를 인지하게 된 연/월.

· 현황

진행 중인: PBRER의 DLP 시점에서 평가 중인 실마리정보. 만일 예상되는 완료 날짜를 알고 있다면 그 날짜를 제시한다.

평가 완료된: PBRER의 DLP 시점 전에 평가가 완료된 실마리정보.

참고: 품목허가를 받은 자가 보고 기간 동안에 인지하게 된 새로운 실마리정보는 PBRER의 DLP 시점의 안전성정보 평가 현황에 따라 평가 완료된 것 또는 진행 중인 것으로 분류될 수 있다.

· 평가 완료된 날짜(연/월)

실마리정보 평가가 완료된 연/월.

· 실마리정보의 출처

실마리정보가 발생한 데이터 또는 정보의 출처. 예로서 자발적인 유해사례 보고, 임상시험 데이터, 과학 문헌, 비임상시험 결과 또는 요구된 정보나 식약처에서의 조사 등을 포함한다(이에 한정되지는 않음).

· 평가의 이유

핵심 데이터의 간략한 요약과 추가적인 평가의 이유

· 이행된 조치 또는 계획된 조치

특정 조치 또는 잠재적 위해성과 규명된 위해성으로 분류된 모든 평가 완료된 실마리정보에 대한 계획이 이행된 상태. 만일 DLP 시점에서의 평가 단계에서 추가적인 조치가 새롭게 또는 이전에 규명된 실마리정보에서 계획되었다면 이것은 목록화되어야 한다. 그렇지 않다면 진행 중인 실마리정보를 비워 둔다.

부록 E- 다른 규제 문서와 공유될 수 있는 PBRER 항목의 목록

		다음의 문서와 잠재적으로 측정기준의 공유 가능
1	서론
2	전 세계적인 시판 허가 상황	E2F
3	안전성 이유로 인한 보고 기간 동안의 조치	E2E와 E2F에서 일반적인 항목일 수 있음.
4	안전성 정보 참고 문헌의 변경
5	추정되는 노출과 사용유형
5.1	임상시험에서 축적된 피험자 노출	E2E와 E2F
5.2	시판경험에서의 축적된 환자 노출과 조사 기간 동안의 환자 노출	E2E와 E2F(축적된 피험자 노출의 경우만)
6	요약도표의 데이터
6.1	참고 정보
6.2	임상시험에서 발생한 중대한 유해사례의 축적된 요약 도표	E2F
6.3	시판 후 정보에서의 축적된 요약 도표와 조사 기간 동안의 요약 도표
7	보고 기간 동안 임상시험에서 발견된 중요한 안전성 문제 요약
7.1	완결된 임상시험	E2F
7.2	진행 중인 임상시험	E2F
7.3	장기간의 후속 연구	E2F
7.4	의약품의 다른 치료적 사용	E2F
7.5	정해진 조합의 치료요법과 관련된 새로운 안전성 정보	E2F
8	비중재적 연구(Non-interventional Studies)로부터의 발견	E2F
9	다른 임상시험과 출처로부터의 정보	E2F
10	비임상시험 정보	E2F
11	문헌	E2F
12	다른 정기적인 보고
13	통제된 임상시험에서의 유효성 부족	E2F
14	최신 정보	E2F(만일 같은 보고 기간을 다루는 보고가 동시에 제출된 경우)
15	실마리정보의 개괄: 새로운 것, 진행 중인 것, 완료된 것
16	실마리정보와 위해성 평가
16.1	안전성 문제의 요약
16.2	실마리정보 평가
16.3	위해성 및 새로운 정보의 평가
16.4	위해성의 특징 부여
16.5	(적용 가능하다면) 위해성 최소화의 효과성
17	유익성 평가
17.1	유효성/효과성 정보의 중요한 기준
17.2	유효성/효과성에서 새로운 확인된 정보
17.3	유익성의 특징 부여
18	허가된 적응증을 위한 통합된 유익성-위해성 분석
18.1	유익성-위해성 내용- 의학적 필요성과 중요한 대안
18.2	유익성-위해성 분석 평가
19	결론과 조치	E2F
20	PBRER에 대한 부록

부록 F- PBRER을 준비하는데 사용되었을 정보의 가능한 출처 예시

이 목록은 모든 것을 포함하도록 의도되지는 않았다: 품목허가를 받은 자는 PBRER에서 안전성과 유효성/효과성 데이터를 제시하고 유익성-위해성 프로파일을 평가하기 위하여 의약품과 그 의약품에서 알려지거나 중요하게 나타난 유익성과 위해성에 적합하게 추가적인 데이터 출처를 활용할 수 있다(이용 가능한 정보의 출처에 대하여 다루는 서론의 1.3 항목인 ‘PBRER의 범위’를 참조).

잠재적으로 유익성과 위해성의 평가와 관련된 정보 출처의 예는 관련된다면 PBRER의 준비 시에 활용되며, 다음을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

· 비임상시험 연구

· 허가되지 않은 적응증 또는 환자군에서의 검색을 포함하는 임상시험

· 자발적인 보고(예를 들어 품목허가를 받은 자의 안전성 데이터베이스)

· 품목허가를 받은 자가 지원한 웹사이트(추가적인 정보를 위해서는 ICH E2D 가이드라인, 즉, ‘허가 후 안전성 데이터 운영: 신속 보고의 정의와 기준’을 참조할 것)

· 등록 프로그램과 같은 관찰 연구

· 의약품 용법 데이터와 의약품 사용 정보

· 발표된 과학 문헌 또는 과학 학회에서 제시된 정보를 포함한 초록으로부터의 보고

· 발표되지 않은 자료

· 적극적 감시 시스템(예를 들어, 감시 기관)

· 체계적인 검토와 메타 분석

· 허가 파트너, 다른 의뢰자(sponsor) 또는 학계기관/연구네트워크에서 발생한 정보

· 환자 지원 프로그램

· 의약품 품질 조사

· 식약처로부터의 정보

부록 G- PBRER 항목에 대한 실마리정보와 위해성의 도표화

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