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동등생물의약품 평가 가이드라인 개정(안)

(Guidelines on the Evaluation of Biosimilar Products, Revision) (DRAFT)

2014. 12. (예정)

본 가이드라인은 현재까지의 경험과 과학적 사실에 근거하여 동등생물의약품 평가에 대한 식품의약품안전처의 최근 입장을 기술하고 있습니다. 이 가이드라에 기술된 사항 중 법령적, 규정적으로 정하고 있는 사항 외에는 식품의약품안전처의 권고사항이며, 이는 새로운 과학적 근거가 있을 경우 개정될 수 있으므로 이러한 사항이 있을 경우 식품의약품안전처에 의견을 제시하여 주시기 바랍니다.

※ 본 가이드라인에 대하여 의견이 있는 경우 아래로 문의하시기 바랍니다.

식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 유전자재조합의약품과	Tel : 043-719-3505 Fax : 043-719-3500	Email : namkt100@korea.kr

목    차

1. 서 론	1

2. 적용범위	2

3. 일반적 고려사항	2

4. 대조약의 선정	3

5. 품질평가	3

5.1. 제조공정	3

5.2. 품질평가에 있어서 ‘비교동등성’ 시험	4

5.2.1. 특성분석 시험	5

5.3. 규격	7

5.4. 분석방법	8

5.5. 안정성시험	8

6. 비임상평가	8

7. 임상평가	11

7.1. 약동학 시험	11

7.2. 약력학 시험	13

7.3. 유효성 시험	14

7.4. 확증적 약동력학 시험	15

7.5. 안전성	15

7.6. 면역원성	16

7.7 적응증 외삽	17

8. 용어정의	18

9. 참고문헌	19

제‧개정이력	22

동등생물의약품 평가 가이드라인 개정 (안)

1. 서론

유전자재조합 인슐린이 당뇨병 치료제로 허가받은 이래 유전자재조합의약품은 관절염치료제, 항암제 등으로 그 범위를 넓혀가고 있다. 생물의약품은 합성의약품에 비해 상대적으로 약물유해반응은 적고 표적 치료로 인한 높은 치료효과 때문에 연구 개발의 위험성이 낮은 반면, 고가의 치료비용이 든다는 단점이 있었다. 그러나, 앞으로 바이오신약에 대한 특허기간이 만료됨에 따라 오리지널 제품과 품질, 안전성, 유효성에서 비교동등성을 입증한 “동등생물의약품(Biosimilar products)”의 개발이 가능하여 경제적으로도 치료비의 부담을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

한편, 합성의약품의 경우 특허 또는 자료 보호기간이 만료된 오리지널 제품과 화학구조적으로 동일한 것을 제네릭의약품이라고 하여 사용하여 왔다. 그러나, 생물의약품은 일반적으로 분자량이 크고 매우 복잡한 구조를 가진 단백질이므로 그 구조와 활성은 세포주의 종류와 제조 방법 변경에 매우 민감하며, 동일한 제조자가 동일한 제품을 제조할 때도 제조방법이 변경된다면 동일한 제품이 생산된다는 것을 보장할 수는 없기 때문에 품질, 안전성, 유효성에 대한 동등성 평가가 이루어지고 있다.  그러므로, 기존의 제너릭 합성의약품에 대해 확립되어 있는 허가 절차나 평가방법을 생물의약품에 그대로 적용하는 것은 적절하지 않다. 이러한 배경으로 유럽 EMEA 에서는 동등생물의약품에 대한 별도의 관련 규정 및 가이드라인을 마련하여 운영 중이며 각 국의 규제기관도 이에 대한 준비를 하고 있다.

국내에서도 동등생물의약품에 대한 품목허가․심사 규정을 마련함과 동시에 동등생물의약품 평가 시 고려하여야 할 사항에 대한 지침을 제공하고자, 관련 협의체 운영 등 내․외부 전문가의 의견을 수렴하고, 유럽 등 외국의 사례와 세계보건기구(WHO)의 가이드라인 작성 진행사항을 참고하여 이 가이드라인을 작성하였다.

2. 적용범위

이 가이드라인은 원칙적으로 모든 생물학적제제 등(이하 생물의약품이라 한다)에 적용된다. 그러나 실제적으로는 주성분으로 특성분석이 잘된 단백질을 포함한 제제로서, 특성분석 시험 및 비임상시험․임상시험결과를 비교평가하여 동등성을 입증할 수 있는 제품에 한하여 적용이 가능하다.

3. 일반적 고려사항

동등생물의약품의 개발은 이미 제조판매․수입품목허가된 제품과 품질의 특성이 동등하다는 것으로 전제로 비임상시험과 임상시험의 일부 시험항목을 수행하여 동등성을 입증하는 순차적인 과정을 통해 이루어진다. 따라서, 개발 초기 단계부터 대조약과의 충분한 품질(특성분석, 구조․물리화학적 성질 및 생물학적 성질) 비교분석시험이 권장되며, 분석결과의 일관성이 확인되어야 한다.

동등생물의약품의 평가는 다른 생물의약품과 같이 동등생물의약품 그 자체 대한 품질, 비임상시험, 임상시험 결과를 근거로 평가되며, 신약과 비교하여 허가신청시 제출자료가 적을 것으로 기대되지만, 이는 품질 평가가 충분히 이루어져 동등하다고 판단될 때 가능하고, 기 허가된 대조약의 특성에 따라 평가항목이 달라질 수 있다.

동등생물의약품의 주요한 차이점은 대조약의 적응증 외삽으로 대조약과 동등하다는 전제하에 대조약의 허가된 모든 임상 적응증에 대하여 임상시험을 수행하지 않아도 대조약의 적응증 인정이 가능하다는 것이다.

이 가이드라인에서는 품질평가, 비임상시험, 임상시험 수행시 대조약과 동등생물의약품의 비교동등성을 평가하는 방법을 기술하고자 하며, 임상적 동등성만을 근거로 허가받고자 하는 생물의약품은 본 가이드라인의 대상이 아니다.

4. 대조약의 선정

동등생물의약품의 개발에 사용되는 대조약은 국내에서 허가되어 있는 생물의약품이어야 한다. 다만, 국내에서 허가는 되었으나 판매되고 있는 대조약의 구매가 불가능한 경우나 동등성 입증을 위해 필요한 수량만큼 충분한 대조약을 국내에서 구매하기 어려운 경우 등 타당성이 인정되는 경우에 한하여 국내에서 허가되어 있는 생물의약품과 동일한 제품(동일 제조소에서 제조한 품목으로써 품질이 동등한 제품)을 국외에서 구매하여 대조약으로 사용할 수 있다.

동등생물의약품 개발과정 중 품질, 비임상시험 및 임상시험의 동등성 평가 전반에 걸쳐 동일한 대조약이 사용되어야 하며, 동등생물의약품과 제형(dosage form), 용량 및 투여경로가 동일한 제품이 사용되어야 한다.

대조약은 충분한 사용경험으로 안전성과 유효성에 대한 자료가 축적되어 있어야 하며, 동등생물의약품으로 허가된 의약품은 대조약으로 사용할 수 없다.

5. 품질평가

5.1. 제조공정

동등생물의약품은 원료의약품 및 완제의약품에 대하여 자체적인 공정에 따라 생산되는 것이므로 원료의약품에서 완제의약품까지 제조공정을 상세히 기술하여야 한다 제조방법은 해당 품목의 특성에 따라 현대 과학기술 수준에서 합리적이고 타당하고 우수의약품제조관리기준(GMP)에 따라 일관성 있게 생산되어 품질이 확보되었다는 것을 입증할 수 있어야 한다. 제출자료에는 품질관리/보증체계, 제조공정중 관리, 공정 밸리데이션 등이 포함되어야 한다.

또한, 동등생물의약품의  제조공정에 변경이 발생하는 경우 “생물의약품의 제조방법 변경 평가 가이드라인” 또는 ICH Q5E 에 따라 비교동등성 시험을 수행하고 변경 전․후의 비교동등성을 평가하여야한다.

5.2. 품질평가에 있어서 ‘비교동등성’ 시험

동등생물의약품과 대조약 간에 품질 특성의 비교는 필수적인 요소이며, 안전성과 유효성에 미치는 영향을 고려하여 적절하게 시험되고 평가되어야 한다. 대조약과 비교한 비교동등성 시험 자료를 포함하여 모든 특성분석 시험 자료를 제출하여야 한다. 비교동등성 시험 시에는 제조공정의 일관성이 입증된 대표적인 배치를 사용하여야 한다.

비교동등성 시험의 목적은 대조약과 동등생물의약품이 품질, 안전성 및 유효성에서 동등하다는 것을 입증하는데 있으므로 원료의약품(주성분)과 완제의약품 수준에서 평가되어야 하며, 비임상/임상 시험 자료와 함께 종합적으로 고려하여 최종적인 비교동등성을 판단할 수 있다.

비교동등성시험에서 사용된 허용기준은 타당한 범위로 설정하여야 한다. 가능한 정량적 범위를 설정하여야 하며, 시험에 사용된 대조약의 로트 수, 시험방법 등을 고려하여 범위의 적절성을 검토하여야 한다. 기준의 범위는 대표 대조약 배치의 변화범위보다 넓지 않아야 하며 넓은 경우 타당성을 입증하여야 한다. 허용기준 설정을 위한 기술적 통계방법이 적용될 수 있다. 대조약의 제조공정은 그 제품주기 동안 개선되기도 한다는 것이 알려져 있으며, 그 결과로 특정 품질요소에 변화가 발생하기도 한다. 변경 전․후 확인된 품질변화의 범위는 모두 대조약을 대표하는 값이므로 변경 전후 전 범위를 품질 수준의 비교동등성 시험에 사용할 수 있다. 동등생물의약품의 품질의 각 항목이 반드시 대조약과 동일하지 않을 수도 있으며, 이 경우 안전성과 유효성에 영향을 미치지 않는다는 것을 입증할 수 있는 타당성 있는 자료를 제출하여야 한다.

품질의 비교동등성 입증시 대조약과 동등생물의약품간의 품질의 차이를 감지할 수 있는 최신의 분석기술들을 이용하고 밸리데이션된 분석방법들을 활용하여야 한다.

원료의약품 수준에서의 직접 비교가 어려워 대조약으로부터 주성분을 분리하는 경우 시료의 준비과정에 대한 적합성 및 분리된 주성분의 특성이 변화되지 않았음을 입증할 수 있는 자료를 제출하여야 한다.

제품의 특성에 영향을 줄 수 있는 주요 공정 항목, 공정 관리의 적절성, 비임상, 임상시험에서 유래한 추가자료의 필요성 등을 고려하여야 한다.

품질 비교동등성시험 자료 제출 시 품질 수준에서 수행한 비교동등성 결과에 관한 개요를 제출하여야 하며, 시험에 사용된 물질, 비교시험항목별 허용기준 및 사용된 분석법에 대해 기술하여야 한다. 비교동등성시험에 사용된 동등생물의약품과 대조약은 상품명, 제형, 조성, 용량, 대조약의 출처, 로트 수, 로트번호, 제조일(또는 유효기간) 등이 명확히 확인되어야 한다.

5.2.1. 특성분석 시험

동등생물의약품의 품질이 대조약과 동등하다는 것을 입증하기 위해서는 광범위하고 최신의 특성분석 시험이 실시되어야 한다. 특성분석 항목으로는 기본적으로 물리화학적 성질, 생물학적 성질, 면역학적 성질,  순도(공정 관련 불순물, 제품 관련 불순물 등), 오염물질, 역가, 함량 등을 포함한다(“생명공학의약품/생물학적제제의 규격 설정에 관한 가이드” 또는 ICH Q6B 에 따라 시험을 수행할 수 있다). 특성분석 시험은 원료의약품과 완제의약품 수준에서 직접적인 비교가 이루어져야 한다. 그러나, 제품의 특성분석 양상이 다른 경우에는 차이가 가지는 의미를 평가하여야 하며 추가적인 특성분석 시험이 필요할 수 있다.

∙ 구조․물리화학적 성질

물리화학적 특성분석 항목은 주성분의 조성, 물리․화학적 성질, 1차 구조 및 고차 구조에 대한 규명을 포함하여야 한다. 만약 고차구조에 대한 정보를 얻기 어렵다면 적절한 생물학적 활성 시험을 통해서 입체 구조가 정확한지 추론할 수도 있는데, 이에 사용되는 생물학적 시험법은 적정 수준의 정밀성과 정확성을 가져야 한다. 또한, 제조공정 관련 불순물과 제품관련 불순물이 생성되는 경우 또는, 가속 및 가혹 안정성 시험을 통해서 분해산물의 생성이 확인되는 경우 이에 대한 규명이 필요하다.

단백질은 생합성 과정에서 선천적으로 구조적인 이종(異種)이 생길 수 있기 때문에 동등생물의약품은 단백질의 합성과정에서 번역후 변형이 어떻게 이루어지는가에 따라(post-translationally modified forms의 존재) 단백질의 기능이 달라질 수 있으므로 이러한 경우 이를 규명하기 위한 시험이 필요할 수 있다.

∙ 생물학적 성질

생물의약품으로 사용되는 단백질은 생물학적 성질이 매우 다양할 뿐 아니라, 해당 단백질의 작용기전을 반영하고 임상적 효과와도 연관되기 때문에 생물학적 활성을 측정함에 있어서 다양한 접근의 생물학적 시험법들이 고려되어야 한다. 따라서, 주성분이 복합적인 생물학적 활성을 가진 경우 각각의 활성을 평가할 수 있는 여러 가지의 기능 평가 시험법(functional assay)들을 사용하여야 한다.

생물학적 활성 측정법은 단백질의 기능에 대한 품질 측정법으로서, 제품의 품질의 변화가 있는 경우 그 원인이 활성을 가지고 있는 제품관련 물질인지, 활성이 없는 불순물로 인한 것인지 결정하는 데 이용된다. 또한, 단백질의 고차구조를 확인할 수 있는 방법으로  이용할 수 있기 때문에 물리화학적인 성질에 대한 결과를 보완할 수 있다. 따라서, 적정한 수준의 정확성과 정밀성을 가진 생물학적 시험법을 사용하면 동등생물의약품과 대조약간의 기능상 중요한 차이가 없다는 것을 입증하는 것이 가능하다. 그러나, 생물학적 시험은 시험법의 특성상 높은 가변성을 보일 수 있기 때문에 대조약과의 차이를 구별하지 못할 가능성도 고려하여야 한다.

생물학적 시험결과는 국제표준품 또는 국가표준품이 있는 경우 이에 대비하여 보정된 활성단위로 표시하여야 한다. 또한, 공정서에 생물활성 시험법이 수재되어 있으면 이에 따라 시험할 수 있다.

∙ 면역학적 성질

제품 또는 제조공정 관련 불순물이나 단백질 번역후 변형이 존재하게되면 면역원성을 일으키는 원인이 될 수 있기 때문에 동등생물의약품의 면역학적 성질을 파악하는 것은 중요하다. 특성분석에서 면역학적 성질을 포함하고자 하는 경우 (항체 또는 항체 유래제품) 특이도, 친화력, 결합력, Fc 기능 등에 대하여 대조약과 비교하여야 하며, 동물시험에서의 면역원성 평가의 결과도 고려하여야 한다.

∙ 순도(불순물)

원료의약품 및 완제의약품에 대하여 여러 가지 분석방법을 사용하여 정량적, 정성적으로 평가하여야 한다. 가속조건 및 분해될 수 있는 조건, 단백질 번역후 변형의 가능성을 고려하여 이에 대한 확인이 필요하다.

제품관련 불순물은 최신 분석기술을 사용하여 대조약과 비교하여 확인하여야 하며, 가능한 경우 항목 당 한 가지 이상의 분석 기술을 적용하는 것을 고려해야 한다.

동등생물의약품은 대조약과는 다른 독자적인 제조공정으로 제조되기 때문에 공정관련 불순물이 대조약과 정성, 정량적인 차이가 발생할 수 있다. 따라서, 정량적인 비교는 비교동등성 시험과 관련이 되지 않을 수도 있지만 가능한 한 최신의 분석기술을 적용하여 이에 대한 영향을 확인하여야 한다.

불순물은 원료의약품 또는 완제품에 대한 공정 중 허용기준이나 조치한계(action limit)로 적절히 관리되어야 한다. 새로운 불순물에 대해서는 품질, 안전성, 유효성에 미치는 영향에 대하여 평가하여야 한다.

5.3. 규격

제품에 대한 기준 규격은 통상적인 품질관리를 위한 것으로서, 기준 규격에 포함될 시험항목은 제품의 품질을 확보하는데 적절해야 하며 제품 특이적으로 설정하고, 관련 규정이나 가이드라인에 적합하여야 한다.

각 시험항목의 허용기준은 대표 로트에서 얻은 자료(예 : 비임상/임상시험자료, 제조공정의 일관성을 증명하기 위해 사용된 로트의 시험자료, 안정성시험자료, 제품 개발 시 수행된 자료 및 대조약과의 품질, 안전성, 유효성에 대한 비교동등성시험자료)를 기초로 확립하고 사용한 방법과 그 범위에 대한 타당성이 제시되어야 한다.

5.4. 분석방법

동등생물의약품의 비교동등성을 입증하기 위해서는 대조약 및 동등생물의약품에 대하여 원료의약품(주성분) 및 완제의약품 수준에서 최신의 분석기술을 이용하여 광범위한 특성분석 시험이 수행되어야한다.

단백질이 가질 수 있는 복잡하고 이질적인 구성을 고려할 때, 물리화학적 및 생물학적 성질을 충분히 규명하기 위해서는 각각의 품질 평가항목에 대하여 한 가지 이상의 분석방법을 사용하는 것이 적절할 수 있다.

특성분석에 사용되는 시험법은 반드시 밸리데이션된 시험법일 필요는 없지만 과학적으로 타당해야 하고 신뢰성 있는 결과를 도출할 수 있어야 하며, 대조약과의 작은 차이도 확인할 수 있는 정도의 충분한 민감도와 특이성을 확보한 시험이어야 한다. 기준 및 시험방법에 사용되는 시험방법에 대해서는 □생물학적제제 등의 품목허가․심사 규정□및□생명공학의약품/생물학적제제의 규격설정에 관한 가이드” 등에 따라서 적절하게 밸리데이션을 수행해야 한다.

5.5. 안정성시험

완제품의 사용(유효)기간과 저장조건을 설정하기 위한 장기보존 안정성시험을 수행하여야 한다. 대조약과의 비교 안정성시험이 반드시 요구되지는 않지만, 가속 및 가혹 조건에서 원료의약품 및 완제품에 대한 안정성시험 결과를 통하여 불순물을 확인 또는 규명하는 것이 두 제품간의 비교동등성을 판단하는데 유용하다. 안정성시험은 실제 저장용기와 상태를 대표할 수 있는 조건하에서 실시하여야 하며, “생물의약품 안정성 시험 가이드라인”, ICH 가이드라인 Q5C 등에 따라 수행할 수 있다.

6. 비임상평가

동등생물의약품의 안전성 및 유효성의 확립을 위해서는 일반적으로 철저한 품질평가 이외에도 추가적인 비임상평가와 임상평가가 요구된다.

비임상시험에서는 임상에 사용될 최종제형(formulation)을 사용하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 최종제형으로 시험이 불가능한 경우(고용량투여가 필요한 독성시험 등) 시험이 가능하도록  타당성을 인정할 수 있는 최소한의 변경을 할 수 있다. 또한, 동등생물의약품의 제형(dosage form), 용량, 투여경로는 원칙적으로 대조약과 동일하여야 하며 제형, 용량, 투여경로 등에서 차이가 있을 경우 그 타당성을 입증하여야 한다.

동등생물의약품의 비임상시험은 비교동등성시험의 일부로서 수행되는 것이므로 대조약과 비교시험을 통하여 비교동등성을 입증할 수 있도록 디자인되어야 하며, 기존의 관련 가이드라인(ICH S6 등)에 따라 시험을 수행할 수 있다. 적절한 비임상시험 디자인을 위해서는 제품 특성에 대한 충분한 이해가 필요하고, 특성분석 시험결과가 안전성 및 유효성에 미치는 잠재적 영향을 평가하여야 한다.

전체 비임상시험 과정중 동일한 대조약을 사용하여야 하며, 품질평가 및 임상평가에 사용된 대조약과 동일해야 한다.

다음에서 언급되는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 시험은 각 제품별 특성에 맞게 사례별로 고려되어야 하며, 시험의 타당성을 충분히 입증하여야 한다.

시험관 내(In vitro) 시험

일반적으로, 동등생물의약품과 대조약의 생물학적/약력학적 동등성을 확보하기 위하여, 수용체 결합 평가나 세포수준 평가(예, 세포증식 시험)와 같은 분석법을 수행하여야 한다. 이러한 자료는 일반적으로 품질평가의 생물학적인 성질에서 기술되며, 비임상평가에서 참고자료로 사용할 수 있다.

생체 내(In vivo 시험)

동물실험은 시험물질에 적합한 종을 사용하고, 충분한 정보를 얻을 수 있도록 디자인되어야 하며(예, 대조약이 약력학적, 독성학적 활성을 나타내는 동물 종) 최신 평가기술을 사용해야 한다. 일반적으로, 다음과 같은 평가항목을 고려할 필요가 있다. :

∙ 임상과 관련된 생물학적/약력학적 활성

: 일반적으로 품질평가의 생물학적인 성질에 관한 자료에 기술되며, 타당하다면 동일한 자료를 비임상평가 부분에 인용하여 사용할 수 있다.

∙ 적절한 동물종에서 독성동태가 포함된 적어도 하나 이상의 반복투여독성시험

: 적용 가능한 경우 독성동태시험에는 항체반응에 대한 측정과 특성분석을 포함하여야 한다. 시험기간은 동등생물의약품과 대조약 간의 독성반응 및 항체반응을 관찰할 수 있도록 충분한 기간을 설정하여야 한다. 동물모델에서의 면역원성에 대한 평가로써 인체의 면역원성에 대한 예측을 하는 것에는 한계가 있을 수 있지만, 독성동태자료의 해석과 전체 비교동등성시험의 결과를 평가하는데 도움이 된다.

또한, 비교 반복투여 독성시험을 실시하면 동등생물의약품이 일으킬 수 있는 임상에서의 '예기치 않은' 독성을 예측하는데 도움이 된다. 임상에 사용될 최종제형으로 실시된다면, 기본적으로 주성분, 제품 및 제조공정 관련 불순물의 잠재적 독성을 모두 예측할 수 있다.

∙ 국소내성시험

: 동등생물의약품의 투여경로에 따라 실시할 수 있으며, 적용가능하다면, 이 평가는 반복투여 독성시험의 부분으로서 갈음할 수 있다.

∙ 기타 독성시험

: 동등생물의약품이 대조약과의 품질평가에서 비교동등성이 확인된 경우에는 안전성약리, 생식독성, 유전독성, 발암성 연구와 같은  추가 독성시험이 요구되지 않는다. 다만, 이미 알려진 대조약의 독성학적 특성(예를 들어, 대조약의 생식기능에 대한 알려진 이상반응)이나 반복투여독성시험 결과에 따라 추가적인 독성시험이 요구될 수도 있다.

7. 임상평가

주요한 임상시험은 최종 제조공정을 적용하여 생산된 의약품을 사용하여 실시하여야 하며, 임상시험에 사용된 의약품과 시판허가를 받고자 하는 의약품의 제조공정에서 차이가 있을 경우 타당성이 입증되어야 하고 추가적인 자료가 요구된다.

대조약과의 비교동등성 평가를 위한 임상시험에는 약동학 시험, 약력학 시험, 유효성 시험이 있으며, 확증적 약동력학 시험 결과로 비교동등성을 입증할 수 있는 경우 유효성 시험은 생략될 수 있다.

7.1. 약동학 시험

동등생물의약품 개발을 위해서는 동등생물의약품과 대조약의 주요 약동학 변수들을 포함한 약동학 양상이 유사한지를 확인할 수 있도록 디자인 된 비교약동학 시험이 반드시 수행되어야 한다. 약동학시험은 투여하고자 하는 모든 투여경로에 대해서 수행되어야 하고, 대조약에서 권장되는 치료용량 범위 내의 용량을 사용하여 수행되어야 한다.

약동학시험은 동등생물의약품의 비교동등성 입증을 위하여 반드시 비교시험으로 수행하여야 하며, 선택된 대조약과의 잠재적인 차이를 검출할 수 있도록 디자인되어야 한다. 일반적으로 차이점을 검출하기 위한 민감하고 동질한 실험군을 대상으로, 민감도가 최대치인 용량을 이용하여 실시한 단회투여 약동학시험이 가장 효과적이다. 예를 들어, 혈중 약물농도측정시 충분한 정확성과 정밀성을 가진 분석방법을 이용할 수 있는 경우, 흡수에 있어 포화를 보이는 의약품에 대해서는 치료용량 중 가장 낮은 용량이 적당하다.

약동학시험의 단회투여연구, 항정상태 연구, 약동학 변수의 반복측정, 시험대상자군 등 임상시험 방법의 선택에 대해서는 그 타당성을 제시하여야 한다. 긴 반감기를 가지거나 의약품에 대한 항체 생성의 가능성이 높은 경우에는 교차설계 시험디자인이 적합하지 않을 수 있기 때문에 교차설계 디자인을 사용하는 경우, 반감기, 항체 생성 등의 특성이 약동학시험 결과에 영향을 미치지 않음을 입증할 필요가 있다. 병행설계 시험디자인을 선택하는 경우 군간 불균형을 피하도록 주의해야 한다. 윤리적으로 타당하다면, 비교동등성 입증을 위한 약동학시험에서 건강한 자원자는 충분히 민감하고 동질한 시험대상군으로 볼 수 있다. 건강한 자원자를 대상으로 약동학 시험을 할 수 없는 경우에는 환자를 대상으로 시험을 실시할 수 있으며, 이 경우 주요한 시험대상자 간 변동성이나 시간의존적 변동성을 최소화 할 수 있는 가장 민감한 환자군을 대상으로 실시하여야 한다. 유효성 임상시험에서의 추가적인 약동학 시험을 실시함으로써 중요 표적 매개 소실(target-mediated clearance), 높은 면역원성, 약동학 변수의 높은 변동성 등의 약동학적 특성이 임상적으로 미치는 영향에 대해 평가할 수 있으며, 이는 일부 환자군에서 약동학 양상을 평가하거나, 집단 약동학(population PK) 평가를 통해 확인할 수 있다. 항 약물 항체는 적절한 검체 채취시간에 약동학 평가와 병행하여 측정하여야 한다.

대조약의 허가받은 투여경로가 정맥투여 또는 피하경로 인 경우 피하투여에서 흡수와 배설을 모두 관찰할 수 있으므로, 피하경로에서 흡수와 배설에 대한 비교동등성이 입증된 경우 정맥투여의 약동학 비교는 필요하지 않을 수 있다.

동등생물의약품과 대조약의 약동학적 비교동등성의 입증을 위해 적용하는 허용기준은 미리 정의되고 타당하게 설정되어야 한다. 특별한 사유가 없는 한 표준 생물학적동등성시험에 사용되는 허용기준(80~125%)을 사용할 수 있으며, 동등성 한계를 넓히려고 하는 경우 임상적 유효성과 안전성에 미치는 영향을 포함하여 허용기준 설정의 타당성을 제시하여야 한다.

약동학 시험의 평가 변수는 시험디자인에 따라 고려될 수 있다. 예를 들어 단회투여 약동학 시험의 경우 일차 평가 변수는 AUC(0-inf)와 Cmax이며, 정맥투여 인 경우 AUC(0-inf)만을 일차 평가 변수로 사용할 수 있다. tmax, 분포용적, 반감기 등 이차 평가 변수 역시 평가되어야 한다. 반복투여 약동학 시험의 경우 일차 평가 변수는 첫 투여 이후 이차 투여시점까지의 부분 AUC(AUC(0-t))와 항정 상태 투여 간격의 AUC(AUCτ)이며, 이차 평가 변수는 항정 상태의 Ctrough와 Cmax등을 사용할 수 있다.

품질 및 비임상시험에서의 비교동등성을 전제로 하여 약물 상호작용 연구(병용 투여의 가능성이 높은 약물과의) 또는 특정 투약군(예를 들어 소아, 노년층, 신부전 또는 간부전환자)을 대상으로 한 약동학 시험들은 일반적으로는 요구되지 않는다.

펩타이드 또는 단백질의약품의 약동학 평가는 분석방법의 한계로 인하여 제한적으로 사용되어 왔다. 그러므로, 사용된 분석방법과 분석능력에 특별히 중점을 두어야 하며, 분석대상물(약물 및 대사물)을 특이성, 민감성 및 적절한 정밀성과 정확도를 가진 정량범위에서 검출할 수 있고 시간에 따른 변화의 추이를 감지할 수 있어야 한다.

동등생물의약품의 주성분이 체내에 존재하는 단백질인 경우, 내인성 단백질의 농도를 측정 가능하다면 투여된 외인성 단백질의 농도-시간 프로파일에 큰 영향을 미칠 수 있다. 이와 같은 경우 내인성 단백질의 영향을 최소화하기 위한 타당한 방법을 기술하여야 한다.

7.2. 약력학 시험

일반적으로 약력학 시험은 약동학/약력학이 결합된 시험으로 수행할 수 있으며, 약력학 변수의 선정은 임상적 효과와의 상관성에 근거하여야 한다. 생물의약품은 약물동태 뿐만 아니라 약물 농도-반응 관계도 제품 간에 상이할 수 있기 때문에 약동학/약력학시험 자료는 두 제품간의 동등성을 평가하는 데 유용하다. 특히, 이러한 시험들은 여러 투여 용량에서 시행되는 경우, 용량/체내노출과 효과사이의 관계에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있다.

비교동등성 입증을 위한 약력학시험은 용량-반응 곡선의 가파른 부분 내의 한 용량을 선정하여 적합한 환자 시험군을 대상으로 시험하여 동등생물의약품과 대조약 사이의 잠재적인 차이점이 나타날 수 있도록 시험한다. 다만, 건강인에서 잘 정립된 약력학 변수를 이용하여 약력학적인 효과를 비교 평가할 수 있는 경우에는 건강인을 대상으로 시험할 수 있다.

대부분의 경우, 동등생물의약품과 대조약의 유효성의 비교동등성은 유효성시험에서 입증되어야 한다. 그러나, 약력학 프로파일이 유사하다면 유효성시험에서의 동등성을 예상할 수 있다.

임상적 유효성과 관련성이 있는 약력학 대리변수(surrogate marker)로는 다음과 같은 예가 있다.

∙ 과립구 집락 자극인자(G-CSF): 절대 호중구 숫자

∙ 알파 인터페론: 만성 C형 간염에서의 초기 바이러스 농도 감소

∙ 인슐린: euglycaemic clamp 시험

∙ 베타-인터페론: 병변의 자기공명영상(MRI)

7.3. 유효성 시험

동등생물의약품의 경우 대조약의 용법․용량을 적용할 것이므로 별도의 용량 설정을 위한 연구는 불필요하다.

동등생물의약품에 대하여 대조약의 용법․용량을 그대로 적용하고, 유효성 자료를 대조약의 다른 적응증으로 외삽(다른 용량으로의 외삽 포함) 하기 위해서는 일반적으로 비열등성 보다는 동등성(equivalence)을 입증하여야 한다. 그러나, 타당한 과학적 근거가 있고 대조약의 안전성과 내약성, 용량 범위, 용량-반응 관계 등을 고려하였을 때 비열등성 디자인(non-inferiority)을 고려할 수 있다. 비열등성 디자인은 유효성이 우월할 가능성을 확실히 배제할 수 있는 경우에 한하여 적용할 수 있으며, 이 경우 반드시 식약처와 사전협의가 필요하다.

비교동등성 한계(comparability margin)는 미리 정의되고 타당하게 설정되어야 하며, 임상적으로 고려할 때 대조약과 임상적으로 차이가  없을 것으로 판단되는 범위내로 설정되어야 한다.

동등생물의약품과 대조약의 임상적 동등성은 적절한 검정력을 갖는 무작위배정, 병행설계 임상시험(소위, 동등성시험, equivalence trials)을 통해 입증되어야 한다. 임상시험은 이중 눈가림으로 진행하는 것이 바람직하며, 불가능한 경우 최소한 평가자는 눈가림으로 수행하여야 한다. 어떠한 형태의 눈가림도 사용되지 않았을 경우 임상시험 결과에 비뚤림이 없다는 것을 입증하여야 한다.

동등생물의약품과 대조약간의 잠재적 차이점은 민감하고 잘 확립된 모델에서 연구되어야 한다. 예를 들어 호르몬의 경우 일반적으로 호르몬결핍장애 환자들이 최적의 시험군이 될 수 있다.

동등생물의약품의 유효성 시험의 목적은 동등생물의약품 자체의 임상적 유효성을 입증하는 것이 아니라, 임상적으로 유효성이 확립된 대조약과 임상적으로 유의한 차이가 있는지를 확인하는 것에 있다. 따라서, 유효성 평가변수의 설정과 관련하여 질환별로 유효성 증명을 위한 임상 기준을 제시하는 구체적인 가이드라인이 있을 수 있으나, 동등생물의약품의 비교동등성 평가를 위해서는 상황에 따라 이러한 가이드라인에서 제시된 것과 다른 방법(평가 변수의 선택, 평가변수의 분석 시점)을 적용해야 할 수 있다. 이러한 변경이 있을 경우 이에 대한 타당성을 과학적으로 제시하여야 한다.

7.4. 확증적 약동력학 시험

일반적으로, 동등생물의약품의 유효성을 입증하기 위해서는 임상시험을 실시하여야 한다. 그러나 다음과 같은 경우에는 비교 약동력학 시험으로도 충분할 수 있다.

∙ 대조약의 약동학과 약력학 특성화가 잘 된 경우

∙ 유효성을 대변하는 잘 정립된 약력학 대리변수(surrogate marker)가 하나 이상 있는 경우

∙ 대조약의 용량-노출 관계, 약력학 변수, 반응-유효성 간의 관계가 잘 확립된 경우

확증적 약동력학적 시험에 있어서도 동등생물의약품과 대조약 간의 잠재적인 차이점을 관찰할 수 있는 민감하고 잘 알려진 시험 대상군과 투여용량 등을 고려하여야 한다. 만약 그렇지 않다면 시험모델이 차이점을 관찰할 수 있다는 것을 입증하기 위해 관련된 용량범위를 조사할 필요가 있다. 또한, 주요 약동학 및 약력학 변수에서의 동등성 입증을 위한 허용기준은 미리 정의되고 타당하게 설정되어야 한다.

7.5. 안전성

동등생물의약품의 안전성을 확인하기 위하여 품목허가 전에 충분한 환자를 대상으로 한 안전성 자료가 확보되어야 한다.

임상시험으로부터 얻어진 안전성 자료는 주로 빈번하고 단기간 내에 발현되는 유해반응들이다. 대조약과의 비교는 유해반응의 종류, 빈도, 중증도를 포함하여야 한다. 일반적으로 임상시험자료로부터 얻어진 안전성 자료는 허가 전 안전성 자료로 충분하나, 시판 후 단계에서 동등생물의약품에 대한 보다 면밀한 임상적 안전성의 모니터링이 요구될 수 있다.

7.6. 면역원성

동등생물의약품과 대조약의 안전성과 유효성이 동등하더라도 면역원성에서는 차이가 날 수 있다. 생물의약품에 의한 면역반응은 주성분의 특성, 불순물, 첨가제, 제품의 안정성, 투여경로, 투여방법(용량), 환자나 질병  인자와 같은 여러 가지 원인에 의해 일어날 수 있다. 면역원성의 결과에 있어서도 임상적 연관성이 없는 것부터 심각하고 생명을 위협하는 수준에 이르기까지 상당히 다양하다. 예를 들면, 중화 항체가 생기는 경우 약력학에 영향을 주고, 결합 항체는 약동학에 영향을 줄 수 있어 항-제품 항체의 형성은 제품의 안전성에 중요한 영향을 미칠 수 있다.

따라서, 허가이전에 동등생물의약품과 대조약의 항체 발생빈도와 형태, 면역반응으로 인한 임상적 영향에 대한 비교가 이루어져야 한다.

일반적으로 사람에서의 면역원성은 동물시험으로 예측하기 어려우므로, 사람을 대상으로 조사되어야 하며 임상시험에 참여한 모든 환자를 대상으로 수행되어야 한다.

항체 분석 방법의 선택, 평가, 특성에 대한 정보, 적절한 혈액 시료 채취 시간, 시료의 양 및 처리/보관, 데이터 분석을 위한 통계분석방법의 선택과 같은 항체 시험전략을 구체적으로 기재할 필요가 있다. 항체분석방법은 밸리데이션되어야 하며, 충분한 감도의 스크리닝 분석이 항체 탐색을 위해 이용되어야 하고, 항체들의 추가적인 규명을 위해 중화항체 분석(중화 항체가 존재하는 경우)이 가능해야 한다. 항체분석과 함께 순환하는 항원(circulating antigen)으로 인해 일어날 수 있는 간섭이 고려되어야 한다.

만약 대조약과 비교하여 동등생물의약품의 사용에서 항체발생이 증가한다면, 약동학과 안전성, 유효성에 미치는 잠재적 영향에 대하여 평가하여야 한다. 또한, 면역반응이 내인성 단백질 자체와 내인성 단백질의 고유한 생물학적 기능과 관련된 체내 항상성에 심각한 영향을 미칠 가능성에 대해서도 특별한 주의를 기울여야 한다.

면역원성 조사를 위해 요구되는 관찰기간은 임상적으로 의미 있는 항체생성을 관찰하기에 충분하여야하며, 약물의 투여기간과 항체 생성이 예상되는 기간을 고려하여 결정하여야 한다. 만성투여 약물의 경우 항체 생성 및 지속 여부, 시간 경과에 따른 항체가의 변화, 항체 반응의 성질 변화 여부 및 임상에 영향을 미칠 가능성 등을 평가하기에 충분한 기간 동안 조사하여야 한다.

허가 신청 시 유효성을 평가하는 임상시험 종료시점까지의 면역원성 자료를 제출하고 필요 시 추적 자료를 추가로 제출하도록 한다. 허가 전 면역원성 평가와 관련된 제출 자료는 제한되어 있으며, 특히 허가 전 조사 단계에서는 일반적으로 발견되지 않는 항체관련 중대한 유해반응이 드물게 일어날 수 있으므로 면역원성에 대한 추가적인 자료가 시판 후에도 필요할 수 있다.

7.7. 적응증 외삽

만약 특정 적응증에서 동등생물의약품과 대조약 간에 유효성과 안전성이 동등함이 입증되었다면, 이를 근거로 대조약의 재심사 기간이 종료된 다른 적응증을 외삽하는 것은 다음 사항에 모두 해당되는 경우에 가능할 수 있다.

∙ 동등생물의약품과 대조약 사이의 잠재적 차이점을 발견할 수 있는 민감한 시험모델이 사용된 경우

∙ 적응증간의 작용기전과 관여하는 수용체가 동일한 경우

∙ 안전성과 면역원성에 대한 특성이 충분히 알려진 경우

동등생물의약품의 적응증 외삽은 위의 조건 이외에도 대조약과의 비교동등성 결과와 잠재적 불확실성의 모든 자료를 종합하여(totality of evidence) 고려하여야 한다. 예를 들어 대조약이 동일한 수용체와 결합하는 경우, 신호전달 경로의 차이에 의해 각각 다른 표적세포에서 다른 효과를 나타내더라도 적응증 외삽을 위한 추가시험은 필요하지 않다. 그러나 만약 대조약의 적응증들이 각각 다른 활성부위나 표적세포의 각각 다른 수용체를 거치거나, 적응증 간의 안전성 프로파일이 차이가 난다면 적응증 외삽을 위한 타당한 근거를 추가적으로 제시해야 할 수도 있으며, 필요한 경우 신청한 개별 적응증에 대한 별도의 입증이 필요할 수 있다. 또한, 안전성 외삽을 위해서는 병용약물, 동반질환, 면역상태와 같은 환자 관련 요소와 표적세포 관련 반응(예. 종양세포 용해)과 같은 질환 관련 요소를 고려해야 한다.

8. 용어정의

이 가이드라인에서 사용되는 용어의 정의는 아래와 같으며, 이 가이드라인에서 정의하지 않은 사항은 생물학적제제 등의 품목허가․심사 규정(식품의약품안전처 고시)등 관련 규정을 따른다.

① ‘동등생물의약품(biosimilar products)'이라 함은 이미 제조판매․수입품목허가를 받은 품목과 품질 및 비임상․임상적 비교동등성(comparability)이 입증된 생물의약품을 말한다.

② '대조약(reference product)'이라 함은 충분한 허가제출자료를 기초로 하여 허가기관으로부터 허가를 받은 의약품을 말한다. 동등생물의약품의 품질, 비임상시험 및 임상시험에서 비교동등성을 입증하기 위하여 사용된다.

③ ‘오리지널 제품(originator product)’이라 함은 충분한 허가제출 서류를 기초로 하여 최초로 허가기관으로부터 허가를 받은 의약품을 말한다. 일반적으로 공개적으로 이용가능한 안전성 정보와 오랜 시판 경험을 가지고 있는 제품이 대조약으로 사용될 수 있다.

④ '비교동등성(comparability)'이라 함은 대조약과 동등생물의약품간에 품질, 비임상시험 및 임상시험에서 어떠한 검출 가능한 차이가 없는지를 결정하기 위하여 과학적으로 비교 평가하는 것을 말한다.

⑤ ‘임상적 동등성(equivalence)'이라 함은 주요한 임상적 평가 변수를 근거로 평가하였을 때 동등한 것을 말하며, 차이가 관찰될 지라도 임상적으로 연관성이 없는 것을 의미한다.

⑥ ‘불순물(impurity)'이라 함은 목적 산물, 유연물질(product-related substance), 완충제 성분을 포함하는 부형제 이외에 원료의약품 또는 완제의약품에 존재하는 모든 성분을 말한다. 불순물에는 공정관련(process-related) 또는 제품관련(product-related) 불순물이 있다.

⑦ '면역원성(immunogenicity)'이라 함은 특정 항체의 생성, T-세포 반응, 알러지, 아나필락시스반응 등의 면역반응을 유발할 수 있는 물질의 능력을 말한다.

9. 참고문헌

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2) Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals. In: WHO Expert Commitee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 1998, Annex 1 (WHO Technical Report Series No. 878).

3) WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances (available on the internet at http://www.who.int/bloodproducts/ Catalogue/en/index.html).

4) Article 10(4) of Directive 2001/83/EC, as amended

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7) EMA Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-derived Proteins as Active Substance : non-clinical and clinical issues. (EMEA/CHMP/BMWP/42832, 2006).

8) Biosimilar meeting Report : http://www.who.int/biologicals/areas/biological_ therapeutics/Final 13 September 2007.pdf

9) Meeting report on WHO Informal Consultation on International Nonproprietary Names (INN) Policy for Biosimilar Products, 4-5 September, Geneva, 2006 (INN working report 07.211) (available on the internet at http://www.who.int/medicines/services/inn/Biosimilarsi INN_ReportSept2006.pdf).

10) Good Manufacturing Practice for Biological Products (WHO TRS No. 822, 1992)

11) ICH guideline on Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-derived Pharmaceuticals (S6, 1997)

12) ICH guideline on Statistical Principles for Clinical Trials (E9, 1998)

13) ICH guideline on Choice of Control group and Related issues in clinical trials (E10, 2000)

14) EMA Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins. (EMEA/CHMP/BMWP/14327, 2007)

15) ICH guideline on Pharmacovigilance planning (E2E, 2004)

16) ICH guideline on Quality of Biotechnological Products : Stability Testing of Biotechnological/Biological Products (Q5C, 1995)

17) ICH guideline on Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (Q6B, 1998)

18) 생물학적제제 등의 품목허가․심사 규정(식품의약품안전처 고시)

19) 의약품 등 밸리데이션 실시에 관한 규정(식품의약품안전처 고시)

20) 의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인(식품의약품안전처, 2004)

21) 의약품 등 시험방법 밸리데이션에 대한 가이드라인 적용을 위한 해설서(식품의약품안전처, 2008)

22) 생물의약품의 안정성시험 가이드라인(식품의약품안전처, 2008)

23) 생물의약품의 제조방법 변경 평가 가이드라인(식품의약품안전처, 2009)

24) EMA Guideline on Similar Biological Medicinal Products(Draft, CHMP/437/04 Rev 1)

25) EMA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (Draft, EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1)

26) EMA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) (EMA/CHMP/BWP/247713/2012)

27) US FDA Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product(Draft, 2012.2)

28) US FDA Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product(Draft, 2012.2)

29) US FDA Q&As Regarding Implementation of the BPCI Act of 2009(Draft, 2012.2)

30) US FDA Formal Meetings Between the FDA and Biosimilar Biological Product Sponsors or Applicants(Draft, 2013.3)

31) US FDA Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product(Draft, 2014.5)

제‧개정 이력

동등생물의약품 평가 가이드라인
제․개정번호	승인일자	주요 내용
B1-2009-3-007	2009. 7	동등생물의약품 평가 가이드라인 - 품질, 비임상, 임상 분야
B1-2014-#-###	2014.12 (예정)	동등생물의약품의 대조약 선정, 비교동등성 허용기준 설정 및 임상시험디자인 개정

동등생물의약품 평가 가이드라인 개정 (안)

발 행 일	2014월 12월 (예정)
발 행 처	식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 바이오생약심사부 유전자재조합의약품과